γδT细胞治疗癌症肿瘤中位无进展生存期提高1倍,助肺癌、结直肠癌、血癌患者"逆风翻盘"

　　癌症细胞免疫治疗领域中，除了我们熟知的NK细胞(自然杀伤细胞)、CAR-T细胞、TIL细胞、TCR-T细胞等，还有一类不可忽视的“抗癌王牌部队”-γδT细胞。其在组织和癌症免疫监视中具有重要作用，同时具有丰富的细胞因子分泌能力，是人体先天免疫系统的重要组成部分，同时也是抗感染和抗肿瘤免疫反应的第一道防线。

　　γδT细胞目前已在肺癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、血液肿瘤等多个癌种中，展现出了强大的抗肿瘤能力。下面全球肿瘤医学部小编简单盘点一下这款抗癌新星-γδT细胞，以供大家参考!

　　γδT细胞:癌症免疫细胞疗法中的"新晋王牌"

　　γδT细胞是T淋巴细胞中特有的一个亚群，其表面具有不同的T细胞受体(TCR)的γ链和δ链，约占所有T淋巴细胞的0.5%~5%(正常人体内大部分的T细胞为αβT细胞，约占65%~70%)。这一小类γδT细胞最早于1986年发现;直到1990年，γδT细胞首次从肺癌患者肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中分离出来，才逐渐受到关注。

　　γδT细胞兼具先天特征和适应性特征，在免疫反应中发挥多种作用，而且具有很强的抗肿瘤能力。它们不仅能通过与其他免疫细胞相互作用，来促进免疫反应;还能分泌不同的细胞因子、趋化因子和生长因子，来发挥巨噬细胞募集和细胞溶解的功能。故而，在癌症免疫治疗中的应用日益广泛。

　　截至目前，γδT细胞已在晚期肺癌、肾细胞癌、恶性血液肿瘤、结直肠癌等多种癌症中，进行了临床试验，大多数试验表明其具有良好的耐受性和安全性。既往研究还显示，γδT细胞在不同的肿瘤中，发挥的具体作用存在一定的差异。比如，胃癌患者预后的独立保护因素，是肿瘤组织中γδT细胞浸润增加。而在乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌等癌种中，γδT细胞浸润程度与患者预后不良呈正相关，是当之无愧的“免疫细胞抗癌新星”!

　　γδT细胞的抗肿瘤作用

　　1、细胞相互作用：γδT细胞连接先天免疫和适应性免疫，与巨噬细胞和中性粒细胞，对多种病原体产生快速免疫反应，并帮助适应性免疫细胞(如T细胞、B细胞等)，发挥其效应功能。此外，由于TCR和典型的NK(自然杀伤细胞)受体(如NKG2D、CD94)的表达，它们可以杀死靶细胞，并激活其他免疫细胞。

　　2、细胞因子：γδT细胞能够以不依赖于MHC-I类分子的方式，识别和杀伤肿瘤细胞。研究表明，γδT细胞可通过分泌细胞因子(如IFN-γ、TNF-α、穿孔素、颗粒酶B等)，直接杀伤肿瘤细胞;也可通过死亡受体-配体途径、抗体介导的细胞毒作用或直接接触，从而发挥抗肿瘤作用(详见下表)。

　　▲数据源自“ANNALS OF BLOOD”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总

　　如何在免疫疗法中使用γδT细胞

　　Vγ9Vδ2T细胞代表了大多数人类循环γδT细胞，它们可识别具有必需磷酸残基(即微生物代谢物)或烷基胺的小非肽化合物。同时，可通过TCR或刺激性NK受体，识别肿瘤细胞上过表达的特异性配体。研究显示，γδT细胞主要通过体内激活、体外扩增这两种途径，在免疫疗法中进行应用。

　　1、体内激活：需要施用氨基双膦酸盐(如唑来膦酸盐)，该药物通过抑制甲羟戊酸途径的法尼基焦磷酸(FPP)合成酶，上调细胞内的异戊二烯类生物合成，来诱导内源性磷酸抗原(P-Ags;如IPP)的积累。

　　2、体外扩增：从外周血单核细胞中，分离γδT细胞，并通过天然(如IPP、HMBPP)，或合成(如BrHPP)P-Ags及IL-2，直接诱导Vγ9Vδ2T细胞的活化和过继转移(详见下图)。

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　　想寻求γδT细胞或国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可将近期病理报告、出院小结、治疗经历等资料汇总后，提交至医学部，进行初步评估。

　　γδT细胞在实体瘤及血液肿瘤中"大展拳脚"

　　结直肠癌:γδT细胞影响预后及化疗后生存获益

　　结直肠癌(CRC)是第三大常见癌症，2018年全球约有180万新病例。目前，以手术为基础的治疗，主要针对早期结直肠癌(CRC)患者;而对于晚期(尤其是存在远处转移)结直肠癌患者，无法实施根治性手术，只能通过放疗、化疗、内分泌治疗或免疫治疗，来控制病情进展。因此，迫切需要开发更有效的治疗方案，来降低结直肠癌的复发及死亡风险。

　　近年研究发现，在构成TME的免疫细胞中，存在一类特殊的细胞-γδT细胞，它不仅位于外周血中，还存在于肠上皮中，是上皮内淋巴细胞(IEL)的主要群体。γδT发挥着强大的抗癌和抗炎作用，还可参与维持体内平衡，并调节微生物群。既往研究表明，γδT淋巴细胞占结直肠癌(CRC)总白细胞群的4.5%，为结直肠患者提供了一种新的希望与选择!

　　全球知名杂志《欧洲医学研究杂志(European Journal of Medical Research)》报道了一项在我国进行的关于“γδT细胞与结直肠癌预后”的相关研究。本研究共纳入58例结直肠癌(CRC)患者的肿瘤组织及20例匹配的癌旁正常组织，其中，男性33例，女性25例，平均年龄为60.45±2.18岁。通过Kaplan-Meier法，计算γδT细胞浸润患者的累积生存率，结果显示：

　　1、γδT细胞浸润与结直肠癌预后：肿瘤组织中γδT细胞的浸润程度越高，CRC患者的预后越好;而γδT细胞的浸润程度越低，患者预后越差(详见下图)。

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　　2、γδT细胞浸润与术后辅助化疗的生存获益：在接受术后辅助化疗的患者中，较高的γδT细胞浸润与CRC患者预后的改善相关(log-rank P=0.003)(详见图C/D)

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　　此外，在γδT细胞浸润较高的患者中，辅助化疗可明显改善CRC患者的预后(log-rank P =0.444)(详见图A/B)。综合考虑，CRC肿瘤组织中γδT细胞浸润程度，可以预测患者是否能从术后辅助化疗中获益。

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　　综上，肿瘤组织中γδT细胞的浸润，是结直肠癌患者预后的重要保护因素。此外，肿瘤浸润γδT细胞的丰富程度，可以预测患者从术后辅助化疗中的获益。

　　非小细胞肺癌过继性γδT细胞治疗,中位无进展生存期延长1倍

　　肺癌是发病率较高的一类癌种，每年约有超200万例新发肺癌病例。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有病例的85%，大多NSCLC患者确诊时已为晚期，预后不良。越来越多的证据表明，γδT细胞等免疫细胞疗法是治疗肺癌的一种颇具潜力的新方法。

　　日本东京大学的研究团队曾开展过一项“通过γδT细胞，治疗晚期或复发性非小细胞肺癌”的Ⅰ期临床研究(试验编号：C000000336)。本次研究共入组15例年龄≥20岁的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，他们对常规治疗有耐药性或不耐受。入组后，先用唑来膦酸和IL-2(白细胞介素-2)，刺激患者的外周血单核细胞(PBMCs);之后接受γδT细胞回输治疗。结果显示如下：

　　1、中位总生存期(OS)：所有患者在研究期间均存活，中位总生存期(OS)长达589天。

　　2、中位无进展生存期(PFS)：中位无进展生存期(PFS)为126天(>4个月)。而既往使用吉非替尼或多西他赛，治疗一或两种化疗方案失败的晚期/转移性非小细胞肺癌患者的中位PFS仅为2个月(约60天)。显然，与传统治疗(吉非替尼或多西他赛)相比，接受γδT细胞过继免疫治疗的患者，其中位无进展生存期提高1倍之多!

　　3、病情稳定(SD)：根据实体肿瘤疗效评价标准，6例患者治疗后达到病情稳定(SD)，详见下表。

　　表1 过继性γδT细胞治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床结果

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　　注：

　　①NSCLC：非小细胞肺癌;

　　②MICA：MHC Ⅰ类相关分子A;

　　③PFS：无进展生存期;

　　④OS：总生存期;

　　⑤PD：病情进展;

　　⑥SD：病情稳定。

　　综上，对其他治疗有耐药性的非小细胞肺癌患者，使用过继移植唑来膦酸扩增的γδT细胞进行治疗，是安全可行的。

　　淋巴系统恶性肿瘤:γδT细胞介导的免疫疗法安全可行

　　尽管淋巴系统恶性肿瘤[如低度非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤(MM)]的治疗取得了显著进展，但大多数患者仍会复发或对常规治疗(如放化疗等)产生耐药性。因此，迫切需要一种新型免疫疗法，来精准识别和清除肿瘤细胞。

　　研究显示，γδT细胞具有强大的先天抗肿瘤活性，而且具有无需事先启动，即可进行多克隆扩增的潜力。其中，Vγ9Vδ2T细胞可在体外识别，并杀死多种B细胞淋巴瘤。另有研究显示，合成的氨基双膦酸盐(如帕米磷酸盐)是强大的γδT细胞刺激化合物，可在体外诱导细胞因子分泌[即干扰素γ(IFN-γ)]，对淋巴瘤或骨髓瘤细胞系，表现出特异性的细胞毒性;还可降低自体骨髓瘤细胞的存活率。

　　美国血液学会(ASH)出版的权威《Blood(血液)》杂志，报道过一项“使用帕米磷酸盐联合低剂量IL-2，体内刺激γδT细胞，治疗淋巴系统恶性肿瘤”的临床研究。

　　本次研究共入组19例平均年龄为61岁(范围：36~83岁)的淋巴系统恶性肿瘤患者，其中8例为多发性骨髓瘤(MM);11例为低度B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL，4例)、滤泡中心淋巴瘤(FCL，4例)、边缘区淋巴瘤(MZL，2例)、免疫细胞瘤(IC，1例)。这些患者中，大多病情严重，接受帕米膦酸盐/IL-2作为第二次或后续挽救治疗(74%)。治疗后结果显示如下：

　　1、在队列A(患者1A-10A)中：9例可评估疗效的患者，仅有1例达到病情稳定(SD)，且持续长达6个月。

　　2、在队列B中(9例)：有3例(患者5B、8B、9B)达到部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)达到33%。另2例患者获得病情稳定(SD)，其中1例患者(患者7B)7个月后，仍在继续治疗;另1例患者(患者4B)的病情稳定状态持续了13个月(详见下图)。

　　图1 治疗有反应患者的时间进程

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　　注：

　　①“▲”表示：治疗周期;

　　②“⬢”表示：相对肿瘤质量;

　　③“*”表示：失访;

　　④“SN”表示：皮下结节。

　　值得一提的是，其中1例达到部分缓解(PR)的患者(患者9B)，既往曾接受过高剂量化疗，但病情仍然复发。入组后，经过3个周期的帕米膦酸盐/IL-2治疗后，CT扫描显示，大多数淋巴结没有明显变化，仅有1个淋巴结增大。该淋巴结的活检显示主要为纤维化，仅剩下少量淋巴瘤细胞。此后，肿瘤质量稳步下降，经过19个月的治疗，最终达到部分缓解(PR)(详见下图)。

　　图2 该患者治疗前后，CT图像对比

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　　注：CT扫描显示，该患者皮肤转移和纵隔淋巴结消退(箭头)。

　　综上，帕米膦酸盐和低剂量IL-2，在体内刺激γδT细胞是一种可行且安全(仅有少数患者出现低烧、发冷、局部红斑等短暂的不良反应，未见严重不良反应)的免疫治疗方法，可用于低度非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗。该研究也首次证明了γδT细胞介导的免疫疗法是可行的，并且可以诱导客观的肿瘤反应!

　　小编寄语

　　γδT细胞因具有强大的肿瘤杀伤活性、独特的肿瘤抗原识别能力、卓越的免疫监视特性、易于体外操作等优势，而成为治疗多种癌症的新型候选细胞。值得一提的是，γδT细胞免疫疗法与现有抗癌手段(如手术、化疗和分子靶向药物)的“强强联合”，具有广阔的应用潜力，也是未来抗癌临床研究的关键领域，有望改善癌症患者的预后!

　　如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求γδT细胞等国内外新兴抗癌疗法的帮助，可以将近期病理检查结果、影像学报告、治疗经历、出院小结等资料，提交至医学部，详细评估病情，或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Chen Y,et al.γδ T cells and their roles in immunotherapy: a narrative review[J].Annals of Blood, 2022, 7.

　　https://aob.amegroups.org/article/view/6594/html

　　[2]Corsale AM,et al.γδ T cells and their clinical application in colon cancer. Front Immunol.2023 Jan 30;14:1098847.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9923022/

　　[3]Ma R,et al.The prognostic role of γδ T cells in colorectal cancer based on nomogram[J].European Journal of Medical Research,2023,28(1):467.

　　https://eurjmedres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40001-023-01452-5

　　[4]Kakimi K,et al.γδ T cell therapy for the treatment of non-small cell lung cancer[J].Translational lung cancer research,2014, 3(1):23.

　　https://tlcr.amegroups.org/article/view/1803/2724

　　[5]Wilhelm M,et al.γδ T cells for immune therapy of patients with lymphoid malignancies[J]. Blood, 2003, 102(1): 200-206.

　　https://ashpublications.org/blood/article/102/1/200/16804/T-cells-for-immune-therapy-of-patients-with