惊艳!全球首项针对乙肝病毒(HBV)抗原的TCR-T细胞疗法闪耀国际

　　乙肝病毒(HBV)-T细胞受体(TCR)T细胞免疫疗法在HBV相关肝细胞癌(HBV-HCC)患者中的应用一直不温不火，因为正常的HBV感染肝细胞和HBV-DNA整合的HCC细胞都会表达HBV抗原，这会增加肿瘤外严重肝脏炎症事件的风险。为了提高这种免疫治疗方法的安全性，研究人员开发信使RNA(mRNA)HBV-TCR重定向T细胞，由于mRNA的瞬时性质，这种细胞在功能上寿命很短，可以逐渐增加输注的剂量。

　　基于来恩生物创始人研发的全球首个靶向HBV抗原的特异性T细胞受体(TCR)的T细胞疗法，我国研究人员与其合作，启动了全球第一项针对HBV抗原的特异性TCR-T细胞治疗肝细胞癌的临床试验，并在2022年的美国肝病研究学会年会(AASLD)上以壁报的形式报道了其最新研究进展。

　　此项试验是I期剂量递增研究，中国北京解放军总医院第五医学中心招募了8例原发性HBV-HCC患者，所有患者均无失代偿性疾病，均有慢性 HBV 感染史，并接受了核苷酸类似物治疗。分离患者外周血白细胞以制备TCR-T细胞，表达HBV抗原的特异性TCR的mRNA用电转的方法导入T细胞，在T细胞上短暂表达。这种方案有利于兼顾安全性及疗效，有效地杀死肿瘤细胞，mRNA电转的TCR导入工艺避免了继发性插入基因组引发的长期安全隐患。

　　符合条件的患者第一个治疗周期输注四次LioCyx-M，输注剂量为1×10⁴、1×10⁵、1×10⁶和5×10⁶细胞/kg体重，1次/周。如果没有药物相关毒性，

　　患者继续接受每周5×10⁶细胞/kg体重的给药。治疗结束后长期随访5年。

　　根据RECIST 1.1评估，1例患者在治疗后达到部分缓解(PR)，并且缓解期持续了27.7个月;另外有3例患者达到疾病稳定(SD)，其中2例SD分别维持了3个月和9.4个月。

　　基于临床反应将患者分为疾病进展组(PD或SD<3个月，n-3)、疾病缓解组(n=5)。截至2022年1月18日，受试者总生存期(OS)中位数为33.1个月。疾病缓解组显示出较大程度的可逆性局部肝脏炎症，通过治疗谷丙转氨酶(ALT)水平的变化来测量，表明LioCyx-M的靶向效应，并伴有明显的肿瘤缩小及抗病毒效应。疾病缓解组有4例患者出现相对于基线水平的HBsAg下降，而疾病进展组仅有1例患者有此反应。

　　重要的是，疾病控制组(4/5)也显示出增殖性T细胞区室的激活(Ki67+CD39+CD8+CD4+)和/或血清炎性趋化因子CXCL9和CXCL10的升高。这是提示次级免疫反应的激活导致这些功能性短寿命HBV特异性TCR-T细胞的持久疗效，这可以解释这组患者的总生存期较长。相反，疾病进展组没有检测出相同的外周血免疫改变。

　　这些数据表明，原发性 HBV-HCC 患者接受 HBV-TCR-T 细胞免疫治疗后，免疫相关事件的诱发与治疗反应呈正相关。当诱发更强的免疫相关改变时，也观察到更好的治疗反应，这表明这种改变可以预测 HBV‐TCR-T 细胞免疫疗法的抗肿瘤作用。