PD-1抑制剂帕博利珠单抗(K药、Pembrolizumab、Keytruda、派姆单抗)3期临床总生存率超89%!剑指乳腺癌、肺癌、黑色素瘤

　　三阴性乳腺癌是最具侵袭性的乳腺癌类型，在所有乳腺癌中，三阴性乳腺癌占10%~17%，在诊断后的前5年内复发风险最高，与其他形式的乳腺癌相比，其预后更差，也是乳腺癌治疗中的“老大难”问题，让患者痛苦不堪。

　　近日，乳癌圈终于迎来了一个好消息，一款重磅PD-1抑制剂-帕博利珠单抗(pembrolizumab，KEYTRUDA)的3期KEYNOTE-522试验达到了其总体生存(OS)终点，用于三阴性乳腺癌的治疗。帕博利珠单抗是首个也是唯一一个基于免疫疗法的方案，与单纯化疗相比，在统计学上显示出显著的总体生存获益，具有里程碑式的重要意义。

　　帕博利珠单抗对战实体瘤,战功显赫!

　　帕博利珠单抗(派姆单抗，pembrolizumab，Keytruda)是由默沙东(MSD)公司研发的一款重磅抗PD-1抑制剂，也是中国首个获批上市的PD-1抑制剂，作为一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1，与其配体PD-L1、PD-L2之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞，其作用机理是增强人体免疫系统的能力，帮助发现和对抗肿瘤细胞。

　　帕博利珠单抗在三阴性乳腺癌中有两个适应证：首先，可用于治疗高危早期三阴性乳腺癌(与化疗联合作为新辅助治疗，术后继续单药辅助治疗);其次，还可用于治疗PD-L1阳性的部复发、不可切除或转移性三阴性乳腺癌(与化疗联合应用)。

　　除了乳腺癌外，帕博利珠单抗早在2018年7月，就已在中国获批用于黑色素瘤的治疗，2019年更是一举斩获了3个非小细胞肺癌的一线治疗适应证，在实体瘤治疗领域可谓战功显赫!

　　帕博利珠单抗的一线治疗适应证(非小细胞肺癌)：

　　1、一线单药治疗PD-L1阳性(≥1%)、EGFR/ALK阴性的局部晚期/转移性非小细胞肺癌。

　　2、与紫杉醇及卡铂联用，一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。

　　3、与铂类化疗和培美曲塞联用，一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。

　　生存期显著延长!帕博利珠单抗为早期三阴性乳腺癌带来希望

　　默沙东本次公布的帕博利珠单抗总生存期(OS)的积极结果，是建立在之前公布的无事件生存率(EFS)主要终点的数据之上，其研究结果同步刊载于全球知名期刊《新英格兰医学杂志》。

　　KEYNOTE-522是一项多中心、随机临床试验，共入组1174例患者，将其随机分为两组，即帕博利珠单抗联合化疗组(784例患者)、安慰剂联合化疗组(390例)。经过39.1个月的中位随访，结果显示如下：

　　1、总生存率：治疗36个月时，帕博利珠单抗联合化疗组的预估总生存率为89.7%(95%CI，87.3至91.7);而安慰剂联合化疗组仅为86.9%(95%CI，83.0至89.9)。显然，帕博利珠单抗组的总生存率更高(详见下图)。

　　▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、无进展生存率：治疗36个月时，帕博利珠单抗联合化疗组的无事件生存率约为84.5%(95%置信区间[CI]，81.7至86.9)，而安慰剂联合化疗组仅为76.8%(95%CI，72.2至80.7)。显然与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的无事件生存率显著改善(详见下图)!

　　▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　综上，与单纯新辅助化疗相比，新辅助帕博利珠单抗联合化疗，并在术后辅助帕博利珠单抗治疗，可显著延长早期三阴性乳腺癌患者的无进展生存期。

　　中国患者如何寻求帕博利珠单抗帮助

　　相信上面惊艳的数据，让大家都对这款抗癌新药印象深刻。好消息是，帕博利珠单抗的临床研究已在中国启动，国内多家癌症中心目前正在招募患者。主要针对卵巢癌、子宫内膜癌、非小细肺癌、肾癌、乳腺癌、结直肠癌等多款癌种!

　　想参加的病友，可将近期病理检查结果、影像学检查结果、治疗经历等资料，提交至医学部，初步评估是否有机会参加方舟计划，获得免费用药的机会。

　　帕博利珠单抗与其他免疫疗法"强强联合"

　　帕博利珠单抗除了单药治疗或与化疗药联用外，还可与免疫细胞、癌症疫苗等其他免疫疗法“强强联合”，以增加抗癌效果，击溃非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多款实体瘤。

　　非小细胞肺癌:帕博利珠单抗联合LN-145,ORR高达80%

　　LN-145是由Iovance公司研发的一款自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，一项全球2期IOV-COM-202临床研究(NCT03645928)，共入组17例晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，中位年龄为57.0岁(范围，38-68岁)，免疫检查点抑制剂(ICI)初治后疾病进展。这些患者在入组后，先接受淋巴细胞清除(环磷酰胺+氟达拉滨)，之后接受LN-145单次输注，以及高剂量IL-2治疗。截至2023年3月21日，结果显示：

　　1、客观缓解率(ORR)：总体的ORR为47.1%(95%CI，23.0%~72.2%)。其中，在免疫检查点抑制剂(ICI)初治患者(n=5)、化疗后患者(n=7)、TKI后EGFR突变患者(n=5)中，其ORR分别为80.0%、42.9%、20.0%。

　　2、完全缓解(CR)：2例患者获得完全缓解(CR)，且在末次随访时，仍保持CR状态(详见下图)。这也意味着，治疗后这两例患者幸运的获得了“临床治愈”!

　　▲图源“Journal of Thoracic Oncology”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　3、其他：6例患者获得部分缓解(PR)，5例患者达到病情稳定(SD)。其中，8例EGFR野生型PD-L1阴性患者(50%)出现4次缓解。

　　总之，上述数据显示，LN-145联合帕博利珠单抗，对未接受ICI治疗的转移性非小细胞肺癌的效果更佳，尤其适用于PD-L1阴性的患者。

　　乳腺癌:帕博利珠单抗联合TIL疗法,肿瘤缩小率高达69%

　　美国国家癌症研究所(NCI)开展的一项关于“帕博利珠单抗联合TIL疗法，治疗转移性乳腺癌”的临床研究，共入组6例转移性乳腺癌患者，在基因测序后，从患者肿瘤样本中，分离、培养并扩增得到肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞。之后将制备好的TIL细胞，回输到乳腺癌患者体内，以调动机体的免疫大军，精准绞杀癌细胞。联合帕博利珠单抗治疗的目的，主要为了避免新引入的T细胞失活。

　　治疗后结果显示，50%的患者经历了可测量的肿瘤缩小，其中，两名患者肿瘤缩小率分别达到52%(治疗6个月后)、69%(治疗10个月后)，3.5及5年内均未见新发癌症。值得一提的是，2018年研究中报告的一例患者，癌症至今未复发。

　　图1 一例乳腺癌患者治疗前后影像学变化

　　注：

　　①图a：治疗前(2015年12月)的影像学检查显示，该患者肝脏(下，左)、胸壁(上，左)处，均可见转移性病变。

　　②图b：治疗后(2021年5月)的影像学检查显示，该患者肿瘤完全缩小，且随访5年未见新发癌症。

　　黑色素瘤:帕博利珠单抗联合mRNA-4157,黑色素瘤复发风险降低44%!

　　mRNA-4157是由单个合成mRNA组成的个性化癌症疫苗，已被FDA授予“突破性疗法”称号，用于治疗高危(Ⅲ/Ⅳ期)黑色素瘤。

　　在2023年美国ASCO大会上，公布了“帕博利珠单抗联合mRNA-4157，治疗高危黑色素瘤”的Ⅱb期KEYNOTE-942临床研究结果。该结果显示，二者联用可显著改善高危黑色素瘤患者的无复发生存期，联合治疗组患者的癌症复发/死亡风险降低了44%!

　　小编寄语

　　帕博利珠单抗本次公布的3期临床试验惊艳结果，为难治性三阴性乳腺癌患者带来了新的希望与选择!在乳腺癌新药的研发领域，留下了浓墨重彩的一笔!更为惊喜的是，帕博利珠单抗作为大名鼎鼎的“K药卷王”，除了乳腺癌外，还可重拳出击肺癌、黑色素瘤等其他实体瘤，并可与化疗药、其他免疫疗法联合使用!全球肿瘤医生网小编也期望我国能加快抗癌药的审批上市及纳入医保的速度，以造福更多的癌症患者!

　　如果您也饱受乳腺癌、肺癌或黑色素瘤的困扰，可联系医学部，申请国内外抗癌专家会诊，评估合适的用药方案;或寻求国内外其他抗癌新技术的帮助。

　　参考资料

　　[1]Schmid P,et al.KEYNOTE-522 Investigators.Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567.

　　https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2112651?url_ver=Z39.88-2003#

　　[2]Schoenfeld A J,et al.MA15. 08 Multicenter Phase II Trial of LN-145 TIL Cell Therapy plus Pembrolizumab in Patients with ICI-Naïve Metastatic NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11): S155.

　　https://www.jto.org/article/S1556-0864(23)01027-4/fulltext

　　[3]https://www.businesswire.com/news/home/20240528354394/en