癌症肿瘤免疫治疗撬动癌症难治性困境,预防复发、延长生存期

　　近一个世纪以来，科学家一直在努力探索癌症治疗的新方法，试图调动机体的免疫系统，积极参与抗癌斗争，近年来大量临床研究显示出令人振奋的结果。尤其是2018年，随着两位发现免疫检查点抑制癌症疗法的科学家James P. Allison(詹姆斯•P•艾利森，发现T细胞抑制受体PD-1)、Tasuku Honjo(本庶佑，证实CTLA-4抗体可增强免疫并治疗肿瘤)，获得诺贝尔生理学或医学奖，更是让癌症免疫治疗引发了广泛关注。

　　癌症免疫疗法也成为了继手术、化疗、放疗等传统治疗手段之外的第四类抗癌技术，因其卓越的疗效及创新性，2013年被《科学》杂志评选为年度十大科学突破之一，自此开创了癌症治疗的新纪元。

　　第四类抗癌技术-癌症免疫治疗的重要性

　　免疫系统是一个复杂的网络，由免疫细胞(如T细胞)、免疫组织(如骨髓)、免疫器官(如胸腺)、免疫分子组成，可主动检测并清除“异己”，包括来自外部(如细菌、病毒)、内部(如癌细胞、衰老细胞)的各种威胁，这一功能即为“免疫监视”。

　　然而癌细胞非常狡猾及难以清除，首先，癌细胞会通过改变组织相容性复合体(MHC)、分泌糖蛋白或黏多糖等手段进行伪装，以躲过肿瘤的免疫监视;其次，癌细胞会不断进化，使免疫系统更难以识别;最后，癌细胞具有超强的繁殖速度，这也会增加清除难度。

　　因此，只有当免疫系统比肿瘤更加强大时，才有可能打败它们。而癌症免疫治疗的研发初衷就是通过增强人体自身的免疫系统，来杀伤及控制肿瘤的一种新型疗法，目前主要包括免疫检查点阻断剂、过继性细胞疗法、癌症疫苗等类型。

　　“作为一名基础科学家，我很幸运地看到我的研究成果，转化为一种强大的新的潜在治愈性癌症治疗策略”

　　——James P. Allison

　　免疫检查点抑制剂:改善晚期肿瘤患者生存期的"特效药"

　　免疫检查点抑制剂(ICIs)通过释放人体自身免疫系统的天然抗癌能力，阻断T细胞或癌细胞表面的信号通路，使癌细胞死亡，从而发挥治疗作用，主要包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂。

　　在过去的十余年间，ICIs已被广泛用于治疗淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、泌尿系统肿瘤、胃肠道肿瘤、皮肤癌等多款癌症，并实质性地改善了晚期肿瘤患者的生存期，该药的出现彻底改变了癌症的治疗格局。

　　好消息是，目前已有10余款免疫检查点抑制剂在我国上市，无药可用的黑暗时刻终于要结束了，国内病友迎来了新的曙光!

　　过继性细胞疗法:培训免疫细胞"战士"

　　肿瘤过继性T细胞疗法(ACT)是利用患者或供者的T淋巴细胞，经过体外筛选、基因修饰等，将它们“训练”成免疫细胞“战士”，获得肿瘤杀伤活性，然后再将其回输到患者体内，去杀伤肿瘤的一种治疗方法，主要包括CAR-T、TIL、TCR-T疗法等。更为惊喜的是，这三种方法都有产品相继获批上市，为实体瘤及血液肿瘤患者带来新的生存希望!

　　剑桥大学团队以及美国国立研究所，通过晶格层光显微镜技术，拍摄到T细胞(红色)与癌细胞(蓝色)之间，进行的“殊死搏斗”场景。

　　CAR-T细胞疗法:血液肿瘤"大杀器"

　　CAR-T细胞疗法是ACT疗法中的“佼佼者”，通过基因转导技术，在T细胞上安装一个“导航头”，改造后的T细胞能识别出来肿瘤细胞的特征，回输到患者体内后，可精准识别并杀伤肿瘤细胞，达到即时和长期的抗癌效应!截至2024年4月，已有11款CAR-T产品获批(中国5款、美国6款)，主要针对各类血液肿瘤(包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等)。

　　中国已获批的CAR-T产品

　　01、阿基仑赛注射液(奕凯达®)

　　2021年6月22日，中国国家药监局(NMPA)批准其上市，用于治疗成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤，12个月总生存率达到了84.3%!最佳总缓解率达83.2%，最佳完全缓解率也达到58.4%。基于上述惊艳的疗效，它成为中国首款获批上市的CAR-T疗法，同时也是全球第6款获批的CAR-T产品。

　　02、瑞基奥仑赛注射液(倍诺达®，relma-cel)

　　2021年9月1日，获中国NMPA批准上市，用于治疗成人≥二线系统治疗失败的复发或难治性(r/r)大B细胞淋巴瘤(LBCL)，是中国第二款获批上市的CAR-T产品。r/r LBCL经瑞基奥仑赛注射液治疗6个月时的中位总生存(OS)率达90.8%!无进展生存率(PFS)为54.2%。

　　03、伊基奥仑赛注射液(福可苏®)

　　2023年6月30日，获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)，1/2期临床研究(FUMANBA-1)结果显示，总体缓解率(ORR)竟然高达96.0%!12个月中位无进展生存期(PFS)率为78.8%。基于上述数据，伊基奥仑赛注射液成为了全球首款全人源靶向的BCMA CAR-T疗法，同时也是中国首款获批上市的BCMA CAR-T细胞产品!

　　04、纳基奥仑赛注射液(源瑞达®)

　　2023年11月8日，获中国NMPA批准上市，用于复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的治疗，它是中国获批的首款治疗白血病的CAR-T细胞产品，同时首个定价跌破百万元大关的CAR-T产品。治疗3个月内，总体缓解率(ORR)达82.1%，CR(完全缓解)率达66.7%，微小残留病灶(MRD)阴性率达92.0%，其中“完全缓解但计数不完全恢复”(CR/CRi)患者的MRD阴性率达100%!

　　05、泽沃基奥仑赛注射液(赛恺泽®，zevor-cel)

　　2024年3月1日，国家药品监督管理局正式下达通知，批准泽沃基奥仑赛注射液(赛恺泽®)的新药上市申请(“NDA”)，用于复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗。它是第二款BCMA CAR-T疗法，同时也是我国上市的第五款CAR-T细胞产品!泽沃基奥仑赛注射液治疗多发性骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT03975907)显示，总缓解率(ORR)居然达到100%!且中位无进展生存期(PFS)达到25.0个月，中位缓解持续时间(DOR)也达到24.1个月。

　　国外已获批的CAR-T产品

　　01、Kymriah(Tisa-cel)

　　2017年8月30日，获FDA(美国食品和药物管理局)批准上市，用于治疗复发或难治性(R/R)弥漫大B细胞淋巴瘤(B-ALL)，它是全球首款获批上市的CAR-T产品。一项“Kymriah治疗R/R B-ALL”的临床研究，经过4.8年的中位随访，完全缓解率(CR)超过60%，总生存期(OS)达10.5个月。

　　02、Yescarta(Axi-cel)

　　2017年10月18日，获FDA批准上市，用于治疗复发或难治性滤泡细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤，中位总生存期(OS)达25.8个月。

　　03、Tecartus

　　2020年7月24日获批上市，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)，它也是目前唯一获得FDA批准的治疗成人R/R MCL的CA19 CAR-T细胞产品。一项2期多中心研究(ZUMA-3)中，Tecartus在97%的应答患者中，中位总生存期(OS)>18个月，长期CR(完全缓解)率高达71%，且未见微小残留病灶。

　　04、Breyanzi

　　2021年2月5日，获得美国FDA批准上市，用于治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(LBCL)的成人患者。

　　05、Abecma(Ide-Cel)

　　2021年3月26日，获美国FDA批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，整体缓解率达71%，完全缓解(CR)率为39%，它也是全球首款获批上市的BCMA CAR-T细胞疗法!

　　06、西达基奥仑赛(Cilta-Cel、Carvykti)

　　2022年2月28日在美国获批上市，为首款获得FDA批准的国产CAR-T疗法，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。CARTITUDE-1临床研究显示，在既往接受过至少三线治疗的成年R/R MM患者中，98%的患者对西达基奥仑赛治疗有反应，其中78%的患者骨髓/血液中未见癌症迹象，且反应中位持续时间长达22个月!

　　▼血液系统恶性肿瘤的潜在治疗靶点

　　▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　目前急招T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、结直肠癌、间皮瘤等癌种!申请流程如下：

　　1、按要求将病历资料、近期病理结果等，提交至医学部;

　　2、医学部进行初步评估后，匹配合适的临床试验;

　　3、向相应的试验中心，提交患者的病历资料;

　　4、评估通过后，协助患者参加相应的临床试验。

　　TCR-T细胞疗法:实体瘤克星

　　“TCR-T细胞疗法”又叫“T细胞受体工程化T细胞疗法”，是利用基因工程技术，将抗原特异性TCR基因序列(α及β链)，转移到T细胞中，使其特异性识别细胞内获细胞膜表面的肿瘤特异性抗原，从而精准杀死癌细胞。TCR-T疗法在治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌、滑膜肉瘤、黑色素瘤等实体瘤方面，具有广阔的应用前景，也弥补了CAR-T疗法在实体瘤治疗领域的缺陷。

　　2022年初，美国FDA批准了一款名为“Kimmtrack”的TCR-T细胞产品，用于治疗葡萄膜黑色素瘤，自此为开辟了实体瘤治疗的新方向!

　　值得欣慰的是，我2023年11月21日，国也有一款“CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液”的新药IND，获国家药监局药品评审中心(NMPA)默示许可，用于宫颈癌、肛门癌、头颈部肿瘤等晚期实体瘤的治疗。

　　▲截图源自“NMPA官网”

　　TIL疗法:实体瘤治疗新利器

　　“TIL细胞疗法”又称“肿瘤浸润淋巴细胞疗法”，是从患者自身的肿瘤活检组织中，利用DNA测序技术，采集浸润的淋巴细胞，这些细胞是深藏在肿瘤组织中的“宝藏”，具有优越的低脱靶毒性和肿瘤病灶浸润能力，在体外扩增并回输到患者体内后，可被招募到肿瘤部位，直接对抗肿瘤，相当于深入到敌军内部的免疫细胞“敢死队”，在治疗实体瘤(如肝癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等)方面，具备独特的优势!

　　2024年2月16日，一款名为“Amtagvi(Lifileucel、LN-144)”的TIL细胞产品，获美国食品和药物管理局(FDA)批准，它是全球首款获批上市的TIL疗法。用于治疗既往接受过PD-1抗体治疗的成人不可切除或转移性黑色素瘤，客观缓解率(ORR)为31.4%，疾病控制率(DCR)更是高达77.8%!这也意味着近80%的极晚期患者，出现肿瘤不同程度的缩小或控制稳定!

　　国际前沿T疗法临床招募进行时：

　　目前国内多家癌症中心，已启动CAR-T、TILs、TCR-T疗法临床试验的招募，针对各类晚期实体瘤。

　　1、CAR-T疗法：正在招募复发/难治性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌等癌种。

　　2、TCR-T疗法：正在招募晚期葡萄膜黑色素瘤、乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、鼻咽癌、妇科恶性肿瘤(卵巢癌、子宫内膜癌)、血液系统恶性肿瘤等癌种。

　　3、TILs疗法：目前国内TILs疗法已获得批准正式开展人体临床试验，正在招募肺癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌等实体瘤。

　　想参加的患者，可先将近期病理报告、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估!

　　癌症疫苗:免疫治疗的第三张王牌

　　癌症疫苗被誉为免疫治疗的“第三张王牌”，是通过激活、调动机体免疫系统的力量，来识别癌细胞上特定的蛋白质，从而使免疫系统及时发现并清除残留的癌细胞，以达到防止肿瘤生长、复发及转移的目的。

　　癌症疫苗主要包括两大类，一类为预防性癌症疫苗，常见如宫颈癌疫苗(HPV疫苗);另一类为治疗性癌症疫苗，常见包括mRNA疫苗、树突状细胞(DC)疫苗、个性化新抗原疫苗等，其中大名鼎鼎的古巴肺癌疫苗就属于治疗性癌症疫苗。

　　癌症疫苗历经20余载的探索，发展势头迅猛，逐渐从早期基础研究阶段，转向了临床试验阶段，全球在研的抗癌疫苗临床研究项目高达200余项。好消息是，我国也已开展了癌症疫苗的多项临床试验，且有些正在招募患者。

　　小编寄语

　　全球肿瘤医学部小编温馨提示，癌症作为一种高度突变且非常狡猾的复杂性疾病，目前很难通过单一治疗手段，达到预期效果。

　　首先，手术、放化疗等传统治疗的三大中流砥柱地位无法撼动。尽管随着技术的进步，传统抗癌手段也取得了不同程度的进展，但仍无法克服癌症复发及转移的两大难题。

　　其次，新兴抗癌疗法的作用不可忽视。尤其是以过继性细胞疗法、癌症疫苗、免疫检查点抑制剂等为代表的肿瘤免疫疗法，近年逐渐成为“抗癌新星”，它通过调动机体免疫力，来遏制癌症复发和转移。一方面，可作为术后辅助治疗手段，增强患者免疫力，帮助消灭术后残留的癌细胞、抑制肿瘤复发、维持治疗效果;另一方面，还可与其他疗法(如化疗、靶向药等)联合使用，以增加抗癌效果、尽可能地延长生存期、提高生活质量。

　　除了小编上文提到的方法外，作为机体抗癌第一防线的NK细胞、食物中隐藏的抗癌“良药”(如益生菌、益生元、胸腺肽、维生素等)，对提升机体免疫力的作用也不容小觑。

　　如果您想寻求CAR-T、TCR-T、TIL疗法、癌症疫苗等抗癌免疫疗法的帮助，或对目前的治疗方案不满意，可联系医学部，初步评估病情，或申请国内外专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Zhang P,et al.Challenges and new technologies in adoptive cell therapy. J Hematol Oncol. 2023 Aug 18;16(1):97.

　　https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01492-8

　　[2]Zhang X,et al.CAR-T Cell Therapy in Hematological Malignancies: Current Opportunities and Challenges. Front Immunol. 2022 Jun 10;13:927153.

　　https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.927153/full

　　[3]https://www.nobelprize.org/search/?s=James+P.+Allison&nonce=1712895660000

　　[4]https://cancerprogressreport.aacr.org/progress/cpr23-contents/cpr23-spotlight-on-immunotherapy-pushing-the-frontier-of-cancer-medicine/

　　[5]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c