CAR-NK细胞免疫疗法治疗肺癌、胰腺癌、结直肠癌患者生存期翻倍

　　在癌症免疫治疗领域中，CAR-T、TCR-T、TIL疗法等一直是炙手可热的抗癌选手，作为其中的佼佼者，CAR-T细胞疗法更是在短短几十年内，成为抗癌领域的“新晋明星”，相继有十余款产品获批，在治疗血液肿瘤方面取得了突破性的进展。然而，CAR-T疗法动辄百万的价格，以及靶点的局限性，限制了其在实体瘤领域的应用。

　　事实上，除了T细胞外，人体中还存在另一种有助于免疫防御的免疫效应细胞，即NK细胞。近年来研究人员更是将NK细胞与CAR工程技术相结合，由此衍生出的CAR-NK细胞疗法已在早期临床试验中展现出惊艳的效果，而且有望填补CAR-T在治疗实体瘤方面的缺憾，剑指胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多款实体瘤，加之其“现货型”的属性，大大缩短了治疗时间及成本，有望惠及更多患者!

　　T细胞、NK细胞与CAR-NK细胞的抗癌大比拼

　　NK细胞与T细胞抗癌原理PK

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　　自然杀伤细胞(Nature killer cell，NK细胞)与T细胞同属于淋巴细胞，但NK细胞无需事先激活，即可识别并裂解转化细胞和病毒感染细胞，可直接清除体内的感染细胞、衰老细胞、癌细胞等。

　　NK细胞与T细胞的不同之处在于，它们对MHC(主要组织相容性复合物)的反应方式不同。临床常见的CAR-T、TCR-T细胞疗法等，其焦点都集中在T细胞身上。T细胞需要依赖MHC(主要组织相容性复合物)，诱导针对恶性肿瘤的免疫反应，MHC充当T细胞杀伤的激活配体，同时需要与HLA匹配。而NK细胞具有直接针对“非自我”的内在细胞毒性能力，可在没有MHC的情况下，直接识别靶细胞，也无需HLA匹配，因此“现成的”NK细胞疗法成为一种可行的选择。

　　换言之，虽然T细胞及NK细胞都可对抗癌细胞，但T细胞需要MHC提前“通风报信”;而NK细胞在体内巡逻过程中，一旦发现表面分子表达失衡，就会独立于抗原，直接识别并清除癌细胞等“异己”。因而，NK细胞又被称为“人体抗癌的第一道防线”。

　　CAR-NK细胞:搭载"CAR导航头"的NK细胞,强强联合

　　▼CAR-NK细胞制备过程

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　　近年来，随着CAR工程技术的发展，研究人员将CAR引入NK细胞，以提高过继性NK细胞疗法的功效，增强细胞的抗肿瘤免疫力，CAR-NK疗法由此产生。

　　CAR-NK疗法是利用基因工程，给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体-CAR，相当于给原本强大的NK细胞，安装一个“GPS”导航，使其能在体内精准并高效地杀伤肿瘤细胞。

　　目前多项研究显示，CAR-NK疗法延续了NK细胞的“活性”，能显著提高NK细胞疗效特异性，同时还可克服免疫逃逸这一难题，从而精准打击癌细胞，让其“无处遁形”。CAR-NK有望带来与CAR-T细胞相媲美的治疗性效果，甚至可能超越血癌，进入实体瘤领域，未来可期!

　　CAR-NK细胞疗法在研临床项目盘点

　　▼全球CAR-NK细胞临床试验分布示例图

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　　据全球肿瘤医生网医学部获悉，截至目前，至少有20余项CAR-NK细胞临床试验已经计划或正在进行，涉及多款血液肿瘤及实体瘤，这些在研的临床试验大多处于I/II期试验阶段。下面小编帮大家盘点一下实体瘤研发领域几个热门试验，以供参考(详见下表)。

　　▲数据源自“J Exp Clin Cancer Res”，全球肿瘤医学部整理汇总

　　做过基因检测的病友，可拿出报告查看是否存在上述突变，看不懂的病友也可致电医学部解读报告，或进行初步评估，看是否有机会接受NK细胞、CAR-NK细胞或国内外其他抗癌新技术的帮助。

　　CAR-NK细胞疗法在实体瘤领域"大放异彩"

　　Robo1 CAR-NK细胞为晚期胰腺癌点亮曙光,胰腺及肝转移病变得以控制

　　《癌症研究与治疗杂志(Journal of Cancer Research and Therapeutics)》报道了一个“使用Robo1特异性CAR-NK细胞，治疗46岁伴肝转移的胰腺导管腺癌患者”的案例分析。

　　胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌中最常见的类型，也是恶性程度较高的癌症之一，由于其发病率不断上升，PDAC预计将成为胰腺癌的第二大原因，且5年生存率较低。

　　本例患者确诊为胰腺导管腺癌(PDAC)，伴肝转移(T4N1M1，IV期)。通过胰腺肿瘤穿刺活检，发现Robo1分别存在于胰腺中。据悉，Robo1在调节T细胞趋化性和肿瘤血管生成中发挥重要作用，是治疗实体瘤的潜在靶点，目前已发现Robo1在胰腺癌中表达增加。鉴于该患者拒绝化疗，且此时肿瘤已无法通过手术治疗切除。故而接受Robo1特异性CAR-NK细胞回输治疗(NCT03941457)，医生使用Robo1-CAR构建体转导NK-92细胞，以治疗原发灶及肝转移。结果如下：

　　治疗前影像学显示，患者胰腺原发病灶约6cm×2.5cm×3cm，且伴有淋巴浸润和多个肝脏代谢亢进病变(详见下图)。

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　　治疗5个月内，患者胰腺病变和肝转移病变得到控制(详见下图)，且未见明显副作用，患者总生存时间为8个月。

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　　CAR-NK细胞治疗转移性结直肠癌,恶性腹水显著改善

　　知名杂志《Mol Ther》上刊载的一篇论文中，介绍了我国研究团队采用“CAR-NK细胞治疗2例伴恶性腹水的结直肠癌患者”的相关报道，其初步疗效值得肯定!

　　入组的这两例患者(1001和1002号患者)均患化疗难治性转移性结直肠癌，且伴有严重的恶性腹水。入组后以剂量递增的方式，接受多轮腹腔内CAR-NK细胞输注。其中，1001号患者回输了2次由自体NK细胞制备的CAR-NK细胞，而1002号患者回输了4次由同种异体半相合NK细胞制备的CAR-NK细胞。回输方式均为直接局部注射到腹膜腔，以使CAR-NK细胞快速到达肿瘤部位，促进转移细胞和癌细胞之间的相互作用，同时限制与CAR-NK全身暴露相关的潜在靶向和脱瘤风险。治疗后结果显示如下：

　　1、癌细胞数量得以控制：两名患者腹水中上皮细胞粘附分子(EpCAM)阳性癌细胞的数量显著减少(详见图1)。

　　图1 治疗后腹水中EpCAM阳性癌细胞数量

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　　2、腹水改善：治疗过程中，两名患者腹水量显著减少。其中，1002号患者通过计算机断层扫描(CT)成像评估，虽然在治疗前观察到大量腹水，但CAR-NK细胞治疗4个疗程后，腹水量显著减少(详见图2)。而且该患者治疗前腹水呈现乳白色，但在CAR-NK细胞治疗后，腹水变得清晰(详见图3)。

　　图2 1002号患者治疗前后CT对比

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　　图3 1002号患者治疗前后腹水颜色对比

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　　3、靶病灶稳定：CT扫描显示，两名患者在基线时以及CAR-NK治疗后2周(患者1001)或4周(患者1002)时，腹膜靶病灶病情稳定。

　　CAR-NK治疗晚期非小细胞肺癌,1年生存率翻一倍

　　《临床肿瘤研究》杂志发表了一项“CAR-NK治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的2期临床试验”结果。研究人员先将NK细胞在体外用Hsp70(即“热休克蛋白70”，在约70%的中晚期肺癌中高表达)激活，相当于让NK细胞先在体外与敌人“打个照面”，以便于回输后，NK细胞能在体内顺利抗击癌细胞，这种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞适当特异性的方法，是近年来的研究热点。

　　本次研究共纳入16例Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，将其随机分为两组，即对照组(仅接受传统的放化疗治疗)、CAR-NK治疗组(接受Hsp70预激的NK细胞回输+放化疗)。

　　结果显示，CAR-NK治疗组的1年无进展生存(PFS)率为67%，而对照组仅为33%。显然，与对照组相比，Hsp70预激的NK细胞回输治疗联合传统放化疗，可将晚期NSCLC患者1年的生存率提高近1倍，初步结果振奋人心!

　　下图展示了一个接受Hsp70预激的NK细胞回输+放化疗联合治疗，获得完全缓解(CR)的典型案例，该患者在治疗1~2个月(V1)后复查影像学，显示肺部肿瘤完全消失;且治疗效果已维持18个月(V8)。

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　　小编寄语

　　具有先天免疫特性的NK细胞，经CAR修饰后，化身自带“GPS”的抗癌新利器，二者的强强联合，有望为实体瘤及血液肿瘤的治疗带来新的突破。同时CAR-NK细胞的价格更低廉、制备时间更短，且有利于实现大规模工业化生产，为更多的肿瘤患者带来新的曙光!

　　不过，全球肿瘤医学部小编温馨提示，癌症作为一种高度突变且易于复发的疾病，现阶段很难仅依靠单一治疗手段达到理想效果。目前临床提倡综合治疗方式，可在手术、放疗、化疗等传统治疗的基础上，结合免疫细胞治疗(如CAR-NK、NK细胞等)、癌症疫苗、肠道菌群调理等方式，以提高患者自身免疫力，从而达到维持治疗效果、预防肿瘤复发、提高生活质量、延长生存期等目的。

　　如果您对目前的治疗方案存疑，或想寻求CAR-NK、NK细胞等国内外新型抗癌疗法帮助，可联系医学部进行初步评估，或申请国内外抗癌专家会诊，以获得更大的生存获益!

　　参考资料

　　[1]Pan K,et al.AR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Mar 31;41(1):119.

　　https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02327-z

　　[2]Zhang, L,et al.CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside.Biomark Res10, 12 (2022).

　　https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-022-00364-6

　　[3]Li C,et al.Robo1-specific chimeric antigen receptor natural killer cell therapy for pancreatic ductal adenocarcinoma with liver metastasis[J].Journal of Cancer Research and Therapeutics,2020, 16(2): 393-396.

　　https://journals.lww.com/cancerjournal/fulltext/2020/16020/robo1_specific_chimeric_antigen_receptor_natural.29.aspx

　　[4]Multhoff G,et al.Targeted Natural Killer Cell-Based Adoptive Immunotherapy for the Treatment of Patients with NSCLC after Radiochemotherapy: A Randomized Phase II Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2020 Oct 15;26(20):5368-5379.

　　https://aacrjournals.org/clincancerres/article/26/20/5368/82812/Targeted-Natural-Killer-Cell-Based-Adoptive

　　[5]https://www.thermofisher.com/blog/life-in-the-lab/what-is-car-nk-therapy-and-is-it-the-off-the-shelf-solution-the-cancer-research-field-needs/