CAR-NK细胞免疫疗法治疗多种实体瘤和血液肿瘤更便宜、更安全、更高效

　　近年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，另一种新的免疫细胞疗法CAR-NK疗法也逐渐受到关注。自然杀伤细胞(NK细胞)作为免疫系统的重要组成部分，在癌症发展过程中充当"第一反应者"。当具有先天免疫特性的NK细胞，经"CAR"工程技术改造后，不仅抗癌杀伤力倍增，而且具有更便宜、更安全、更高效等优势，剑指血液肿瘤及实体瘤等多款癌种!

　　而且值得欣慰的是，2024年1月，美国FDA已批准FT536(一款CAR-NK产品)的新药临床研究(IND)申请;同时，我国首个"现货型"CAR-NK临床试验，也已获得药监局批准，为癌症的突破性治疗带来了新的曙光!

　　CAR-NK疗法:给NK细胞装上"弹头",杀伤力倍增

　　CAR-NK细胞(CAR-NK)是利用基因工程技术，给NK细胞加入一个既能识别肿瘤细胞，同时又能启动NK细胞，杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，相当于在NK细胞上，安装一个名为"CAR"(一种人工修饰的融合蛋白)的"弹头"。嵌合抗原受体能显著提高NK细胞疗效特异性，这个思路和CAR-T的构建类似，NK细胞上表达的功能性CAR分子包含三个组成部分，即胞外结构域、跨膜区和胞内信号结构域。

　　这种经过特殊改造的CAR-NK细胞，不仅能保留抗癌斗士NK细胞的原有功能，同时还可将打击目标精准锁定在特定的抗原蛋白上，让狡猾的癌细胞"无处躲藏"，从而实现精准抗癌的目的。

　　CAR-NK与CAR-T疗法的优势对比

　　免疫逃逸可能性更低

　　与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞保留了靶向肿瘤细胞和天然受体识别的内在能力。因而在治疗时，肿瘤细胞发生免疫逃逸的可能性更低。

　　抗癌杀伤力倍增

　　与T细胞相比，NK细胞无需抗原呈递，即可奋战在抗癌的第一线，起效更迅速。CAR-NK细胞不仅保留了NK细胞抗癌"先行军"的优势，还可协助T细胞识别肿瘤抗原，杀伤特定的癌细胞。

　　更便宜快捷

　　CAR-NK细胞无需进行严格的HLA匹配，也不具有引起移植物抗宿主病的潜力。因而在制备过程中，省去了从患者身上提取T细胞，再进行体外扩增这一耗时且烧钱的过程，这也意味着这款"现货型"CAR-NK细胞价格比CAR-T细胞价格更低廉，而且大大缩短了患者的治疗时间，或将让更多患者获益。

　　副作用更小

　　CAR-NK细胞在数天至数周内不会发生免疫排斥反应，而且在多项临床试验中，并未出现细胞因子释放综合征等不良反应。

　　想要寻求CAR-NK、NK细胞或CAR-T细胞疗法等国内外抗癌新技术帮助的患者，可先将近期病理检查结果、完整的治疗经历等资料，提交至医学部，详细评估病情。

　　CAR-NK细胞:血液肿瘤"新克星"

　　与CAR-T疗法类似，CAR-NK疗法最初也是被用来治疗各种血液恶性肿瘤，如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等。其中，BCMA(B细胞成熟抗原)、CD38、CD138是多发性骨髓瘤(MM)的常用靶点，此外，CD19、CD20和CD22是治疗白血病和B细胞淋巴瘤的常用靶点(详见下图)。

　　图1 血液恶性肿瘤细胞治疗的热门靶点

　　▲图源“Cell Death & Disease”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　CAR19 NK细胞治疗B细胞恶性肿瘤,1年总生存率达68%

　　MD安德森癌症中心(MDACC)进行的一项"脐带血来源的CD19 CAR-NK细胞，治疗血液肿瘤的1/2期临床试验"，共入组37例患者(年龄为7~80岁)，患有复发/难治性(R/R)CD19阳性B细胞恶性肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。结果显示如下：

　　1、一年总生存(OS)率：入组的这些复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者，在治疗后1年的总生存率(OS)达68%(详见下图)。

　　图2 接受CAR19 NK细胞治疗患者(n=37)的OS

　　▲图源"nature medicine"，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、无进展生存(PFS)率：这些入组的R/R B细胞恶性肿瘤患者，治疗后1年的无进展生存(PFS)率达32%(详见下图)。

　　图3 入组接受CAR19 NK细胞治疗患者(n=37)的PFS

　　▲图源"nature medicine"，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　3、客观缓解率(ORR)：入组患者治疗后第100天的客观缓解率(ORR)达48.6%(18/37)。其中100%的低级别NHL患者、41%的DLBCL患者、67%的未转化CLL患者均实现了ORR。

　　4、完全缓解(CR)：入组患者(n=37)治疗第30天、第100天、1年的CR率分别为27%、29.7%、37.8%。

　　综上，B细胞恶性肿瘤患者，对CD19 CAR-NK细胞治疗反应良好，且未见神经毒性或移植物抗宿主病。此外，获得总体缓解患者的血液中，CAR-NK细胞的持续时间更长。

　　NKX101重锤急性髓系白血病,完全缓解率达50%

　　世界著名血液科杂志《Blood》，发表了"NKX101联合阿糖胞苷(Ara-C)+氟达拉滨(Fludarabine)，治疗复发或难治性急性髓系白血病(r/r AML)";的1期惊艳临床研究结果。该研究共纳入6例接受过至少一种治疗的r/r AML患者，入组接受淋巴细胞清除(LD)和NKX101治疗，其中NKX101是一种源自健康供体的NK细胞疗法，改造后的细胞可表达NKG2D配体导向的CAR(即嵌合抗原受体)，从而对恶性肿瘤的杀伤力倍增，具体结果如下：

　　1、完全缓解(CR)：完全缓解率达到惊人的50%(3/6)!其中，1例患者在接受巩固治疗周期后，维持CR状态;另一例患者在接受巩固性HCT(造血干细胞移植)后，目前仍处于CR状态。

　　2、微小残留病灶(MRD)：通过血流检测，3例患者均未见到微小残留病灶。

　　3、CR/CRi：4例患者达到"完全缓解"或"完全缓解但计数不完全恢复"(CR/CRi)。其中，第3名患者在接受三个周期的治疗后，疾病负担持续下降，并仍处于CRi状态。

　　▲图源"ASH"，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　CAR-NK治疗实体瘤"未来可期"

　　多项临床研究已证实，CAR-NK细胞在治疗胶质母细胞瘤、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌等多款实体瘤方面具有可行性。尤其对于那些经常规手术或放化疗等传统治疗手段效果不佳的广泛转移或晚期患者而言，CAR-NK细胞无疑带来了新的选择与希望，下图展示了CAR-NK细胞在不同实体瘤中的探索实验。

　　▲图源"nature"，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：括号内是目前已发现的有价值的实体瘤靶点，标志着各个实体瘤的研究进展。

　　CAR-NK细胞:胶质母细胞瘤新希望,中位总生存期可达135周

　　世界著名期刊《Neuro-oncology(神经肿瘤学)》，报道了"CAR-NK细胞治疗复发性HER2阳性胶质母细胞瘤"令人惊艳的Ⅰ期临床研究结果。对入组的9例可评估疗效的复发性HER2阳性胶质母细胞瘤(GB)患者，在复发手术期间，接受CAR-NK细胞注射到手术腔边缘进行治疗。结果显示如下：

　　1、病情稳定：5名患者(56%)在复发手术和持续7~37周的CAR-NK注射后，达到病情稳定(SD)。

　　2、假性进展：影像学显示，2例患者注射部位发现假性进展，提示存在治疗诱导的免疫反应。其中，MRI显示CAR-NK注射后第12周，患者切除边缘切除边缘附近，出现斑点状对比增强，并在接下来的几周内消失，这可能与诱导的免疫反应相关，无需进一步治疗(详见下图)。

　　▲图源"Neuro-Oncology"，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　3、中位总生存期(OS)：所有入组患者(n=9)的中位总生存期(OS)为31周。而出现假性进展的2例患者其OS分别为98周、135周。

　　▲图源"Neuro-Oncology"，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　4、中位无进展生存期(PFS)：所有入组患者(n=9)的中位无进展生存期(PFS)为7周。而出现假性进展的2例患者其PFS为37周(详见下图)。

　　5、不良反应：入组患者未见细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征，也未出现剂量限制性毒性。

　　上述结果表明，对于复发性胶质母细胞瘤患者，颅内注射靶向HER2的CAR-NK细胞是安全可行的。

　　FT536新药IND获FDA批准,剑指多款实体瘤

　　FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞(iPSC)衍生的"即用型"CAR-NK细胞疗法，表达一种特异性靶向1类主要组织相容性复合体(MHC)相关蛋白A和B(即MICA/MICB)，其在许多实体瘤上高表达，有望成为广泛实体瘤治疗中的理想靶标。

　　2022年1月10日，FT536的新药临床研究(IND)申请，获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，I期临床试验主要针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多类实体瘤。

　　卵巢癌的秘密武器:中国首款"现货型"CAR-NK临床试验默示许可获批

　　▲截图源自“NMPA官网”

　　卵巢癌是妇科的第二大肿瘤，过去10年间，我国卵巢癌发病年龄呈现年轻化趋势，发病率增长近30%。

　　值得欣慰的是，2021年11月11日，我国自主研发的一款"靶向间皮素(Mesothelin，MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液(简称：CAR-NK注射液)"，其临床试验默示许可，获中国国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA)批准，主要用于治疗晚期上皮性卵巢癌。

　　据全球肿瘤医生网医学部获悉，这款CAR-NK注射液是国家药审中心(NMPA)批准的我国首款"现货型"异体来源的CAR-NK产品，其研发有利于提高卵巢癌的治疗效果、改善患者的生活质量。此外，"现货型"产品意味着可进行标准化批量生产，从而扩大治疗机会、减少治疗成本、未来可惠及更多得患者。这也标志着我国CAR-NK治疗实体瘤的研发，正式进入新的篇章!

　　小编寄语

　　NK细胞是一组独特的抗肿瘤效应细胞，具有独立于MHC的细胞毒性、细胞因子产生和免疫记忆等功能。这些属性使它们成为机体抗癌的第一道防线。而CAR工程的出现引领了细胞治疗领域的变革，经CAR修饰后的NK细胞，能更加精准的对抗肿瘤细胞，CAR-NK细胞在临床研究中具有广阔的应用前景，在治疗血液肿瘤及部分实体瘤中，展现了令人惊艳的初步疗效及安全性。小编也期望以NK细胞强大的抗肿瘤谱系为基础的CAR-NK细胞可以早日获批上市，为血液肿瘤及实体瘤治疗带来更多突破性进展。

　　如果您对目前的治疗方案存疑，或想寻求CAR-NK细胞、NK细胞、CAR-T细胞获国内外其他抗癌新技术的帮助，可咨询医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Marin D,et al.Safety,efficacy and determinants of response of allogeneic CD19-specific CAR-NK cells in CD19+B cell tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2024 Mar;30(3):772-784.

　　https://www.nature.com/articles/s41591-023-02785-8

　　[2]Sauter C S,et al.A Phase 1 Study of NKX101, a Chimeric Antigen Receptor Natural Killer (CAR-NK) Cell Therapy, with Fludarabine and Cytarabine in Patients with Acute Myeloid Leukemia[J].Blood,2023,142:2097.

　　https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper173582.html

　　[3]Wang W,et al.Breakthrough of solid tumor treatment: CAR-NK immunotherapy[J]. Cell Death Discovery, 2024, 10(1): 40.

　　https://www.nature.com/articles/s41420-024-01815-9

　　[4]Burger M C,et al.Intracranial injection of natural killer cells engineered with a HER2-targeted chimeric antigen receptor in patients with recurrent glioblastoma[J]. Neuro-oncology, 2023, 25(11): 2058-2071.

　　https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/25/11/2058/7155851?login=false