治疗性肿瘤疫苗可以惠及肺癌、胃癌、胰腺癌、食管癌等实体瘤

　　据“牛津大学官网”消息，2024年3月22日，牛津大学的研究人员，从英国癌症研究中心和CRIS癌症基金会获得了170万英镑(约合214万美元)的资金，用于研发一款名为“LungVax”的肺癌预防性疫苗，若研发成功将成为全球首款预防高危人群的肺癌疫苗，同时也将成为首款针对成人非病毒相关癌症的预防性癌症疫苗!也让我们看到了癌症疫苗研发领域的无限可能!

　　▲截图源自“OXFORD官网”

　　LungVax:首款肺癌预防性疫苗未来可期,预计覆盖约90%的肺癌

　　当今癌症研究的最大挑战之一是如何让机体的免疫系统，识别并靶向正常细胞中的这些癌变细胞。通过开发LungVax等癌症疫苗，有助于应对这一挑战!LungVax疫苗采用与牛津/阿斯利康COVID-19疫苗类似的技术，携带一条DNA链，来训练免疫系统识别异常肺细胞上的这些新抗原，并激活免疫系统，杀死这些癌细胞，从而达到预防肺癌的目的。

　　研究人员将首先进行实验室测试，以评估LungVax疫苗成功触发免疫反应的能力。如果这些测试的结果呈阳性，则该疫苗将直接进入临床试验阶段。在接下来的两年里，该团队将获得资金并开始在牛津临床生物制造工厂，初步生产3000剂疫苗，以评估其安全性和有效性。在早期试验获得积极结果后，即可对肺癌高危人群进行更大规模的试验，主要针对年龄在55~74岁之间、目前吸烟或曾经吸烟的人群。

　　LungVax虽然不会取代戒烟，成为降低肺癌风险的最佳方法。但它可以为高危人群提供一条可行的途径，以降低早期肺癌的发生风险。根据计算机模型和既往的研究成果，研究人员预计该疫苗可覆盖约90%的肺癌，在癌症疫苗的研发领域，迈出了至关重要的一步，预计将挽救数万人的生命!

　　“像LungVax这样的项目是迈向令人兴奋未来的非常重要的一步，在这个未来，癌症是可以预防的。我们正处于研究的黄金时代，这是我们希望能够改变肺癌生存的众多项目之一。

　　——英国癌症研究中心首席执行官Michelle Mitchell(米歇尔·米切尔)”

　　癌症疫苗:开启癌症免疫治疗新时代

　　癌症疫苗是一种旨在激活机体的免疫系统，来识别并对抗癌细胞，从而达到避免肿瘤生长、转移或复发的新型治疗方法，有望开启癌症免疫治疗的新时代!临床常见的癌症疫苗主要包括预防性及治疗性两大类。

　　预防性癌症疫苗

　　预防性癌症疫苗可作为癌症高危人群的预防性措施，以降低某种癌症的发生风险。除了上文提到的牛津大学在研的这款LungVax肺癌预防性疫苗外，还有一款大家比较熟知的预防性癌症疫苗，那就是大名鼎鼎的“宫颈癌疫苗”[即HPV(人乳头瘤病毒)疫苗]。

　　目前，美国食品药品监督管理局(FDA)批准9价HPV疫苗(Gardasil 9)，可为27~45岁人群提供预防性免疫措施，降低HPV持续感染及宫颈癌的发生风险。

　　治疗性癌症疫苗

　　治疗性癌症疫苗可作为已经确诊癌症患者的治疗选择，临床常见的治疗性疫苗包括古巴肺癌疫苗、个性化新抗原疫苗、树突状细胞(DC)疫苗、mRNA疫苗等。

　　目前治疗性癌症疫苗在癌症疫苗领域占据主导地位，下面全球肿瘤医生小编，为大家盘点几款临床疗效较为惊艳的治疗性癌症疫苗，以供癌友们参考!

　　个性化mRNA疫苗联合PD-1抑制剂,使晚期食管癌患者达PR

　　尽管有化疗和生物制剂等标准疗法，但局部晚期或转移转移扩散而导致无法切除的食管癌患者预后仍然较差，5年总生存率(OS)仅为15%~20%。因此，迫切需要有效的治疗方法来改善转移性食管癌的预后。近年来，研究人员将目光锁定在个性化新抗原疫苗上。由于癌细胞具有遗传不稳定的特点，并且会迅速积累体细胞突变，从而导致肿瘤特异性抗原(TSA)(即为“新抗原”)产生。而癌症个性化新抗原疫苗就是通过激活免疫系统和针对癌细胞的有效肿瘤特异性T细胞反应，最终达到治疗目的，是对抗肿瘤的宝贵工具!

　　研究人员也介绍了一个使用个性化新抗原mRNA疫苗，治疗晚期食管鳞癌的病例报告。该病例为一位67岁晚期食管鳞癌男性患者，于2020年7月发现多发性纵隔淋巴结肿大。该患者于2020年9月，参加了mRNA疫苗的临床试验(NCT03468244)。

　　入组后，医生对该患者食管复发病灶的组织样本，进行全转录组测序。通过生物信息学分析对新抗原进行鉴定，并筛选出排名前20的新抗原。之后针对这20种新抗原，制备出了适合该患者的“个性化”新抗原mRNA疫苗，并与PD-1抑制剂联合给药。在疫苗治疗前后，通过ELISPOT，评估患者的特异性免疫反应;通过影像学检查，评估病变情况。结果显示如下：

　　1、免疫反应：经过4个周期的治疗后，患者的bTMB(基于血液的肿瘤突变负荷)从7.63 mut/Mb下降至1.53 mut/Mb，这表明肿瘤细胞的生长受到抑制。

　　2、部分缓解(PR)：根据实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1版指南，患者纵隔淋巴结有两个靶病灶。与接种前相比，第4个周期后病灶短轴总和减少了36.4%(从51mm缩小至29mm)，该患者达到部分缓解(PR)(详见下图)。值得注意的是，尽管疫苗治疗已停止38周，但肿瘤仍在缩小。

　　▲图源“Research Square”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　3、其他：该患者的无进展生存期(PFS)为457天，缓解持续时间(DOR)为377天。

　　4、不良反应：在疫苗治疗的前4个周期中，患者的常见不良反应包括发热、头痛，注射部位红肿热痛、肌肉硬结等。除PD-1抑制剂治疗引起的4级血小板减少症外，未观察到其他3级或以上药物相关不良事件。

　　总之，上述结果表明，个性化mRNA疫苗与PD-1抑制剂联合应用，可以激活免疫反应，从而产生更强的抗原识别和反应能力，可能是该晚期食管癌患者的有效治疗策略。

　　如何寻求个性化癌症疫苗帮助

　　现阶段，癌症疫苗中预防复发及治疗效果较突出的为树突状细胞(DC)疫苗、个性化新抗原疫苗等，比如日德等国，就已将DC疫苗用于临床，辅助治疗肾癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌等多款实体瘤。

　　想寻求树突状细胞疫苗、个性化新抗原疫苗、古巴肺癌疫苗等国内外癌症疫苗新技术帮助或想参与临床试验的患者，可将完整的病理报告、治疗及住院经历等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　BNT122:精准攻击胰腺癌,中位RFS达13.4个月

　　BNT122(即自体cevumeran、RO7198457)是一款可编码20余种特异性新抗原的个体化新抗原mRNA疫苗，用于胰腺导管腺癌(PDAC)的治疗，以降低复发风险、延长患者的生存时间。

　　世界知名期刊《Nature》报道了“BNT122治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期临床试验”结果。本次入组的28例已接受手术治疗的患者中，有19例术后给予阿替利珠单抗(Atezolizumab)治疗，其中16例随后输注BNT122疫苗，15例患者之后还给予mFOLFIRINOX(即改良版四药化疗方案，包括氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸)治疗。

　　结果显示，8例无应答患者的中位无复发生存时间(RFS)长达13.4个月。其中，29号患者血清CA19-9水平有所升高，并出现了新的肝脏病变(7mm)，但该病灶在后续的成像中消失了，这说明BNT122疫苗可能具有清除肿瘤微转移的能力(详见图1)。

　　图1 BNT122疫苗治疗前后患者腹部MRI对比

　　▲图源《nature》，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　总之，上述Ⅰ期临床数据表明，BNT122疫苗与mFOLFIRINOX+阿替利珠单抗联合治疗是安全且可行的，而且疫苗扩增的T细胞具有持久性，有助于降低肿瘤复发的风险。

　　CIMAvax-EGF肺癌克星,5年生存率从0飙升至23%

　　古巴肺癌疫苗(CIMAvax-EGF)是一款针对晚期肺癌，尤其是NSCLC(非小细胞肺癌)的治疗性疫苗，2014年获古巴国家药品和医疗器械控制中心(CECMED)正式批准上市。此后又相继在黑塞哥维那、秘鲁、阿根廷、哥伦比亚、波斯尼亚等国获批使用。

　　该疫苗的获批是基于“CIMAvax-EGF治疗晚期NSCLC的Ⅲ期惊艳临床试验结果”，将入组的405例一线化疗后的患者，随机分成两组，即对照组(仅接受支持性治疗)、疫苗接种组(接受CIMAvax-EGF治疗)。结果显示如下：

　　1、2年生存率：疫苗接种组(37%) vs 对照组(20%)。

　　2、5年生存率：疫苗接种组(23%) vs 对照组(0%)。

　　3、中位总生存期(OS)：疫苗接种组(12.43个月) vs 对照组(9.43个月)。

　　总之，上述数据表明，接种CIMAvax-EGF组患者的长期生存率明显高于对照组!

　　图2 两例代表性患者在CIMAvax-EGF治疗前后的影像学变化

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　　如何寻求古巴肺癌疫苗帮助

　　古巴肺癌疫苗适用于非小细胞肺癌(包括早期、晚期、手术/治疗后病情稳定、未出现脑转移的非小细胞肺癌)、肺腺癌、肺鳞癌患者。

　　好消息是，中国肺癌患者现无需出国，可通过医学部，向古巴医疗部门申请肺癌疫苗，以延长生存期，提高生活质量!

　　Neo-MoDC治疗晚期胃癌,病灶完全消失长达25个月

　　Neo-MoDC是由我国自主研发的一款个性化新抗原树突状细胞(DC)疫苗，可调动人体的免疫系统、激活T细胞，对癌细胞发起猛攻，最终达到对抗肿瘤的目的。

　　国际权威期刊《Nature》子刊报道了一个Neo-MoDC治疗晚期胃癌的病例分析，该患者确诊为晚期(IV期，Bormann III型)转移性胃癌，既往接受过D2根治性远端胃切除术、FOLFOX治疗等，但病情仍然进展，且已出现腹膜及淋巴结转移。此时临床已无其他适合的治疗方案可选，加之其符合入组标准，抱着最后一丝希望，该患者参加了Neo-MoDC临床试验(NCT03185429)。入组后接受Neo-MoDC联合免疫检查点抑制剂(PD-1)治疗，结果显示：

　　1、影像学检查：初次接种疫苗后的第231天，PET显示该患者右侧卵巢病灶近乎完全消退。联合治疗第389天，CT显示患者卵巢种植转移完全消失(详见图3)。幸运的是，截至2021年10月复查CT显示，完全消退持续25个月之久!

　　图3 该患者治疗期间目标肿瘤病变的代表性图像

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　　注：黄色箭头代表目标肿瘤病变;蓝色箭头代表肿瘤病变完全消退。

　　2、肿瘤标志物CA125：CA125为胃癌进展的生物标志物，该患者在首轮纳武单抗治疗后5天，血清CA-125水平从596U/ml，迅速下降至64U/ml，这也意味着该患者肿瘤进展得到控制!更为惊喜的是，2周后患者恶性腹水症状也消失。

　　综上，该患者在首次接受Neo-MoDC联合PD-1治疗后，肿瘤体积迅速减小，而且病灶完全消失持续25个月之久!据全球肿瘤医生网小编获悉，这是目前已知的首个经Neo-MoDC联合PD-1治疗后，胃癌完全及持续消退的病例，具有里程碑式的意义!

　　小编寄语

　　癌症疫苗历经数十载的发展，逐渐从实验室转向临床研究阶段。值得欣慰的是，不断有LungVax等新款疫苗涌现，一次次地突破技术壁垒，在癌症的预防、治疗领域不断寻求新的突破，小编也期望随着癌症疫苗的不断优化，未来可以创造出更多的抗癌奇迹，让更多的高危人群及癌症患者获益!

　　想寻求癌症疫苗等国内外抗癌新技术帮助的病友，可联系医学部，详细评估病情，或申请国内外专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Bin Wang,et al.Personalized mRNA Vaccine Combined with PD-1 Inhibitor Therapy in a Patient with Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinomaa[J].23 August 2023, PREPRINT (Version 1) available at Research Square.

　　https://www.researchsquare.com/article/rs-3242165/v1

　　[2]Rojas L A,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature, 2023, 618(7963): 144-150.

　　https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y

　　[3]Crombet Ramos T,et al.The Position of EGF Deprivation in the Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2021 Jun 15;11:639745.

　　https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.639745/full

　　[4]Guo Z,et al.Durable complete response to neoantigen-loaded dendritic-cell vaccine following anti-PD-1 therapy in metastatic gastric cancer[J]. NPJ Precision Oncology, 2022, 6(1): 34.

　　https://www.nature.com/articles/s41698-022-00279-3

　　[5]https://www.ox.ac.uk/news/2024-03-22-new-funding-development-worlds-first-lung-cancer-vaccine