CAR-NK治疗肺癌、结直肠癌、卵巢癌等实体瘤更具性价比

　　近年来，除了万众瞩目的CAR-T细胞疗法外，另一款新型抗癌技术“CAR-NK疗法”也逐渐进入人们的视野。当具有先天免疫特性的自然杀伤(NK)细胞，撞上“CAR”工程技术后，不仅杀伤力倍增，而且具有更安全、更便宜、更高效的优势，弥补了CAR-T细胞让很多患者望尘莫及的缺憾!虽然目前主要应用于血液系统恶性肿瘤，不过近年来研究人员发现，CAR-NK在治疗实体瘤方面，同样具有广阔的应用前景!

　　NK细胞与"CAR"强强联合,杀伤力倍增

　　PART1CAR-NK:搭载"CAR"导航头的NK细胞

　　NK细胞即“自然杀伤细胞(Natural killer cells)”，被誉为人体抗癌的第一道防线，它在全身血管内巡行，时刻行使着免疫监视功能，能及时发现癌细胞等“异己”;并且还可释放颗粒酶、穿孔素等，直接将癌细胞杀死。这也意味着，当其他免疫细胞还未反应过来时，NK细胞就已冲到了抗癌前线，及时发现并“绞杀”癌细胞。

　　CAR-T细胞的抗癌功效有目共睹，尤其是对血液肿瘤的杀伤作用不可小觑，并有多款产品相继获批上市。如果能将CAR工程技术与NK细胞的优势相结合，将达到“事半功倍”的效果，CAR-NK细胞在此背景下应运而生，并逐渐成为近年来免疫细胞治疗领域的大热研究方向之一。

　　“CAR-NK细胞(chimericantigenreceptor-NK，CAR-NK)”是将从患者或供体体内分离出的同种异体/自体NK细胞，利用基因修饰来表达“CAR”(一种人工修饰的融合蛋白)，相当于给NK细胞安装上一个名为“CAR”的导航头。改造过的CAR-NK细胞，既可保留NK细胞的原有功能，同时又能将打击目标精准锁定在特定的抗原蛋白上，让狡猾的癌细胞“无所遁形”，从而提升抗肿瘤效果!

　　PART2CAR-NK与CAR-T疗法的优缺点对比

　　与CAR-T疗法相比，CAR-NK疗法将载体细胞从T细胞，替换为NK细胞，具有以下独特的优势：

　　1、CAR-NK疗法保留了通过捕获细胞异常、天然捕捉识别的内在抗肿瘤能力，并更好的避免了免疫逃逸的发生。

　　2、与T细胞不同，NK细胞是一种淋巴细胞，无需事先致敏，即可非特异性地杀死肿瘤细胞和病毒感染的细胞;而且排斥风险更低，使得CAR-NK细胞中的NK细胞可以从多种来源产生。

　　3、CAR-NK的制备中，避免了从患者身上提取T细胞，再进行体外扩增的这一费钱且耗时的过程，这也意味着这款“现货型”细胞产品具有更便宜、高效的优点!二者的具体差异详见下表：

　　▲数据源自“Am J Cancer Res”

　　想寻求CAR-NK、NK细胞疗法或国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可将完整的病理检查报告、病历等资料，提交到医学部，进行初步评估。

　　CAR-NK治疗实体瘤,未来可期

　　多项研究显示，CAR-NK疗法在治疗实体瘤领域的可行性，主要针对肝细胞癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、卵巢癌等多款实体瘤，为那些经手术和常规治疗反应不佳、晚期广泛转移的实体瘤患者，带来了新的希望与选择!

　　图1 CAR-NK在不同实体瘤中的探索实验示意图

　　▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：括号内是目前已发现的有价值的靶点，标志着多款实体瘤的研究进展。

　　CCCR-NK92治疗晚期非小细胞肺癌,肿瘤显著缩小

　　2022年5月3日,全球知名期刊《Cell Transplantation(细胞移植)》上，介绍了应用CCCR-NK92细胞(一种改良后CAR-NK疗法)，治疗晚期非小细胞肺癌的病例分析。

　　2017年2月2日，一位患非小细胞肺癌(NSCLC)的69岁女性，基因检测显示存在T790突变、Exon-19 19-del突变，影像结果显示已发生颅内转移，既往接受过吉非替尼、奥西替尼、头部放射治疗、靶向治疗等。该患者因担心副作用而拒绝化疗，考虑到她的病情合适并符合入组条件，她随后参加了CCCR-NK92细胞治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅱ期临床试验(NCT03656705)。

　　该患者经过3个周期的治疗后，CT图像显示，CCCR-NK92细胞疗法对肿瘤的治疗具有一定的疗效，具体如下。

　　1、该患者气管前-后腔静脉间质区的淋巴结，从11.3mm(毫米)，减少至8.55mm(详见图B、D)。

　　▲图源“Sage Journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、左肺包裹的胸腔积液，从46.22mm(毫米)减少至33.59mm(图A、C)。

　　▲图源“Sage Journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　NKG2D CAR-NK细胞治疗转移性结肠癌,安全可行

　　2020年广州医科大学的一篇硕士论文中，报道了“NKG2D CAR-NK细胞疗法治疗转移性结直肠癌”的临床研究结果。通过局部输注方式，对3例入组的转移性结直肠癌患者，进行NKG2D CAR-NK细胞(即靶向NKG2D的CAR-NK细胞疗法)治疗。结果如下：

　　1、2例患者在输注低剂量的CAR-NK细胞(经腹腔输注)后，出现腹水生成量减慢、腹水样本中的肿瘤细胞数量急剧下降等症状改善的表现。

　　2、另1例在入组前就已发生肝转移的患者，在回输CAR-NK细胞(腹腔内灌注+超声引导下，瘤内经皮注射)后，PET-CT显示，治疗后肝脏病灶呈现完全代谢反应(详见下图)。

　　3、除此之外，这3例患者在治疗过程中，均未出现3级以上的不良反应(详见下图)。

　　图4 3号患者经NKG2D CAR-NK治疗后，肝转移病灶的PEC-CT对比

　　基于上述研究结果，初步证明了NKG2D mRNA CAR-NK细胞，在治疗转移性结直肠癌方面的安全性及可行性，为晚期结肠癌患者提供了一种新的免疫治疗选择!

　　国内首个"现货型"CAR-NK疗法临床试验获批,剑指卵巢癌

　　▲截图源自“NMPA官网”

　　2021年11月11日，我国国健呈诺生物公司自主研发的一款名为“MSLN CAR-NK注射液”[即靶向间皮素(MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液]的临床试验默示许可，获NMPA(中国国家药品监督管理局药品审评中心)批准，用于晚期上皮性卵巢癌的治疗。

　　据全球肿瘤医生网获悉，MSLN CAR-NK注射液是NMPA正式批准的我国首例“现货型”异体来源CAR-NK产品，标志着CAR-NK治疗实体瘤的研发进入新的篇章!

　　小编寄语

　　近年来，CAR构建工程正在迅速发展，尤其是CAR-T疗法的出现，引领了细胞治疗领域的变革!与此同时，多项临床前及临床研究证实，具有先天免疫特性的NK细胞，具有理想的抗肿瘤活性。而经CAR修饰后的NK细胞，即“CAR-NK”细胞，更是结合了二者的优势，有望为实体瘤及血液肿瘤患者，带来新的希望与选择!同时有利于实现大规模工业化生产，让更多患者获益。

　　全球肿瘤医学部小编也希望，未来CAR工程能与更多的抗癌技术完美结合，以增强免疫效应细胞的功能，突破实体瘤治疗瓶颈!对目前的治疗方案存疑，或想寻求NK或CAR-NK等新兴免疫疗法帮助的病友，可将详细的治疗经历、近期检查报告等资料，提交到医学部，以详细评估病情。

　　参考资料

　　[1]Wang W,et al.Breakthrough of solid tumor treatment: CAR-NK immunotherapy[J]. Cell Death Discovery, 2024, 10(1): 40.

　　https://www.nature.com/articles/s41420-024-01815-9#ref-CR139

　　[2]Zhang X,et al.Cytokine release syndrome after modified CAR-NK therapy in an advanced non-small cell lung cancer patient: a case report[J]. Cell Transplantation, 2022, 31: 09636897221094244.

　　https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/09636897221094244

　　[3]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c