树突状细胞(DC)疫苗,DC细胞疗法无进展生存超577天,精准打击肺癌、结直肠癌、脑瘤

　　树突状细胞(DC)因其独特的分支突起(称为树突)而得名，存在于淋巴结、皮肤真皮层等处，1973年由RalphSteinman博士率先发现，并因此而获得诺贝尔奖。

　　DC细胞作为至关重要的前哨细胞，在肿瘤免疫中发挥着关键作用，研究人员经过数十年的努力，终于“物尽其用”研发出针对各类癌种的树突细胞疫苗，目前该肿瘤疫苗正在全球范围内被迅速、广泛的研究，并取得了积极的成果。其中，肾癌、黑色素瘤、脑癌的树突细胞疫苗已进入临床三期研究阶段，距离上市“指日可待”，此外，还有部分国家的树突细胞疫苗已经正式进入临床应用，剑指多款癌种。

　　免疫细胞疗法"狙击手":树突状细胞

　　树突状细胞(dendritic cell，DC)是一类多功能抗原呈递细胞(包括巨噬细胞、DC细胞、B淋巴细胞)，通过捕获、处理抗原，并将其呈递给其他免疫细胞(主要是T细胞)，来发挥抗癌作用。

　　树突状细胞的抗癌原理

　　众所周知，肿瘤中含有异质癌细胞，这也是导致癌细胞经常逃避免疫监视，甚至有时对化疗药物表现出相对抵抗力的原因之一，而树突状细胞(DC)可激活T细胞，以克服癌细胞异质性引起的耐药性。

　　一方面，DC细胞作为T细胞的导师，可识别、处理和呈递抗原：即先教育初始T细胞进行适应性免疫反应，然后识别多样化和异质性的癌症抗原，并将其加工成小的生物活性肽，最后再将抗原呈递给T细胞等其他免疫细胞。

　　另一方面，DC细胞有助于调节炎症、维持免疫激活、抑制和记忆之间的平衡，从而在肿瘤治疗领域展现出巨大的应用潜力。

　　树突状细胞(DC)的治疗流程

　　第一步：

　　抽取患者的外周血，从中分离提取单核细胞(树突状细胞前体)，然后经过培养、扩增、诱导分化为DC。

　　第二步：

　　制备患者自身肿瘤组织裂解物，将其呈递给前述的树突状细胞，来识别肿瘤特异性抗原。

　　第三步：

　　将活化完成的DC，回输到患者体内，以增加体内DC细胞的数量，并对免疫系统下达“消灭指令”，让免疫细胞能精准识别并杀灭这类带有特异性抗原的“癌细胞”。

　　"定制版"WT1-DC治疗肺癌全身转移,无进展生存期超577天

　　▲截图源自“Cureus”

　　“WT1-DC”即“WT1树突状细胞疫苗”，是根据人类白细胞抗原(HLA)检测结果，将适合患者的WT1肽(日本树突状细胞疫苗的常用抗原，在多类肿瘤中高表达)，掺入培养的树突状细胞中，制备与患者HLA相容且疗效更好的“定制版”树突状疫苗，可用于实体瘤及血液肿瘤的治疗。知名医学杂志《Cureus》报道了一例“复发性和多发性肺癌全身转移患者，经WT1-DC治疗后，肿瘤明显缩小，无进展生存期超过577天”的案例。

　　该患者为一名69岁男性，诊断为“右肺中叶IV期鳞状细胞癌”，伴多发性肝转移、多发性骨转移、双侧肾上腺转移等全身转移症状，此时已无法接受手术和放射治疗。抱着最后一丝希望，患者接受了“WT1-DC(WT1树突状细胞疫苗)联合化疗(紫杉醇+卡铂AUC6)”后，结果显示：

　　1、实验室检查：白细胞总数减少，中性粒细胞百分比降低，C反应蛋白(CRP)降低，N/L比(中性粒细胞对淋巴细胞比率)降低。在治疗第254~577天，N/L平均值为3.27，始终保持在低水平;淋巴细胞百分比平均值为21.0%，保持相对有利。

　　2、CEA：CEA(癌胚抗原)持续升高，在联合雷莫芦单抗+多西他赛后，CEA值降至5.9。

　　3、胸部CT：患者在诊断时的胸部CT显示，原发性肺癌(右下肺)，同时伴左右胸腔积液;治疗第114天，胸部CT显示肺部原发病灶几乎消失;在治疗第213天，原发病灶有一定程度的复发;但在治疗第338天复查胸部CT示，原发性及复发性病灶缩小(详见图1)。

　　图1 治疗前后胸部CT图像对比

　　▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：图1 A：诊断时治疗前的CT图像。

　　图1 B：治疗第114天的CT图像。

　　图1 C：治疗第213天的CT图像。

　　图1 D：治疗第338天的CT图像。

　　4、PET-CT：在治疗第479天，PET-CT显示，患者除肝脏转移病灶(1.7cm)、右肺转移病灶(1.0cm)外，未见其他转移灶(详见图2)。

　　图2 治疗前后全身PET-CT对比

　　▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：图2 A(诊断时治疗前的全身PET-CT)：右下肺原发肿瘤，伴双侧肾上腺转移、多发性肝转移、多发性双侧肺内转移、多发性骨转移。

　　图2 B(治疗第479天的全身PET-CT)：右肺可见2个小转移(直径为1.0cm)，肝脏有1处小转移(直径为1.7cm)。

　　5、其他：患者无进展生存期(PFS)>577天，体能状态为1，可正常的生活，临床状况良好。

　　总之，WT1是一种常见的癌症抗原，在鳞状细胞肺癌中的表达率超过90%，上述结果表明，WT1-DC改善了患者免疫系统，并可长期维持化疗的显著效果。

　　想寻求DC疫苗或个性化癌症疫苗治疗的患者，可将治疗经历、病理报告、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　ADC疫苗联合Avelumab治疗结直肠癌,中位OS达12.2个月

　　一项关于“阿维单抗(Avelumab)联合自体树突状细胞(ADC),治疗转移性结直肠癌"的Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT03152565)。在入组可评估疗效的18例患者中，既往均接受过伊立替康、奥沙利铂和氟嘧啶治疗，年龄≥18岁、体能状态为0或1。入组接受Avelumab联合ADC疫苗治疗后，结果显示：

　　1、中位无进展生存期(PFS)：PFS为3.1个月(2.1~5.3个月)。

　　2、中位总生存期(OS)：OS为12.2个月(3.2–23.2个月)。优于使用抗PD-1作为单一疗法的5个月、使用其他策略的10~11个月。

　　3、病情稳定(SD)：22%(4例)患者病情稳定。

　　4、安全性：治疗的耐受性良好，未见3-4级毒性。患者治疗后的常见不良反应包括疲劳、腹泻、流感样症状等。

　　综上，阿维单抗联合ADC疫苗是安全且耐受性良好的，而且其在转移性结直肠癌治疗中表现出适度的临床活性。

　　树突疫苗DCVax-L为脑胶质瘤带来希望,5年生存率翻倍

　　全球备受瞩目的脑瘤树突细胞疫苗-DCVax®-L的Ⅲ期临床研究(NCT00045968)结果已公布，能显著延长脑胶质瘤患者的生存期，至此，这项长达15年的研究终于交出了满意答卷，也给无数饱受脑瘤摧残的患者带来了新的希望!这也是近20年来首个针对全身性治疗的Ⅲ期研究。

　　“DCVax-L疫苗”即“自体肿瘤裂解物负载树突状细胞疫苗”，是由美国Northwest Biotherapeutics生物科技公司研发的一款使用患者自身的肿瘤标本，来制造针对脑胶质瘤的树突状细胞疫苗，对新诊断和复发性脑胶质瘤的长期存活率都有显著影响。本次研究共入组331例患者(232例新诊断GBM、64例复发性GBM)，中位(范围)年龄为56(19-73)岁，所有患者在入组前均接受了手术切除、白细胞去除术和6周的术后SOC放化疗。入组治疗后结果如下：

　　对于新诊断的脑胶质瘤(nGBM)患者

　　1、中位总生存期(OS)：OS为DCVax-L组19.3个月 vs 对照组16.5个月(详见下图);

　　图3 新诊断胶质母细胞瘤患者的总生存期

　　▲图源“JAMA Network”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、生存率：4年的生存率为DCVax-L组15.7% vs 对照组9.9%;5年的生存率为DCVax-L组13.0% vs 安慰剂组5.7%。这意味着，相较于安慰剂组而言，DCVax-L组的5年生存率翻了一倍多!

　　对于复发性脑胶质瘤(rGBM)患者

　　1、中位总生存期(OS)：OS为DCVax-L组13.2个月 vs 对照组7.8个月，这意味着首次复发时接受DCVax-L治疗的患者，其死亡风险降低了42%(详见下图)。

　　图4 复发性胶质母细胞瘤患者的总生存期

　　▲图源“JAMA Network”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、总生存率：复发后2年的总生存率为DCVax-L组20.7% vs 对照组9.6%;复发后30个月的总生存率DCVax-L组11.1% vs 对照组5.1%。这意味着随着时间推移，存活率持续升高。

　　小编寄语

　　癌症作为一种高度突变的复杂疾病，很难仅靠单一治疗手段，达到理想的治疗效果。目前比较理想的治疗手段是在权威医院(手术、放化疗等)传统治疗的基础上，结合患者病情、个体情况，突变靶点、经济状况等，辅助靶向药、免疫细胞治疗(如CAR-T、NK细胞疗法、DC疫苗)、电场疗法、质子治疗等新型治疗手段，以达到巩固传统治疗效果、降低肿瘤复发风险、提高患者生存质量、延长生存期等目的。

　　其中，树突状细胞(DC)作为唯一能激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在机体免疫中发挥着重要的作用。DC疫苗就是利用其独特的免疫特性，来治疗癌症的方法!

　　如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求树突状细胞疫苗这项新技术的帮助，可将治疗经历、近期病理报告、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Wang Y,et al.Dendritic cell biology and its role in tumor immunotherapy[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13: 1-18.

　　https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00939-6

　　[2]Nagai H,et al.WT1 Dendritic Cell Vaccine Therapy Improves Immune Profile and Prolongs Progression-Free Survival in End-Stage Lung Cancer[J].Cureus,2023,15(10).

　　https://www.cureus.com/articles/193305-wt1-dendritic-cell-vaccine-therapy-improves-immune-profile-and-prolongs-progression-free-survival-in-end-stage-lung-cancer#!/

　　[3]Español-Rego M,et al.A Phase I-II multicenter trial with Avelumab plus autologous dendritic cell vaccine in pre-treated mismatch repair-proficient (MSS) metastatic colorectal cancer patients; GEMCAD 1602 study[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy,2023, 72(4): 827-840.

　　https://link.springer.com/article/10.1007/s00262-022-03283-5

　　[4]Liau L M,et al. Association of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination with extension of survival among patients with newly diagnosed and recurrent glioblastoma: a phase 3 prospective externally controlled cohort trial[J]. JAMA oncology, 2023, 9(1): 112-121.

　　https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2798847