CAR-T细胞治疗,CAR-T疗法,CAR-T治疗,CAR-T免疫疗法,CAR-T细胞疗法,CAR-T细胞免疫疗法

　　近年来，免疫疗法作为手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，可谓是风头正盛，特别以PD-1/PD-L1为代表，在多种癌症治疗领域崭露头角，且创新药物众多，已有多款免疫药物获批上市。

　　然而讲到免疫治疗大家普遍会想到的是PD-1/PD-L1疗法，其实还有细胞免疫疗法，尽管这方面的研究进展稍稍逊色，但近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。

　　不同于手术、放疗、化疗常规三大疗法的是，细胞免疫疗法能够持久清除残留在体内的少量的、播散的肿瘤细胞,且能提高机体因放、化疗而受损的免疫功能，联合应用还能显示互补的优势。

　　就在刚刚结束的2020年全球最大的肿瘤会议ASCO年会中，最新发布的众多T细胞免疫疗法在实体瘤领域可谓是上演了一出“神仙打架”，真的是让人大开眼界，接下来小编将为大家介绍几款极具代表性的细胞免疫技术。

　　新型CAR-T疗法层出不穷,对抗实体瘤带来新惊喜

　　CAR-T细胞疗法在血液肿瘤方面可谓是疗效显著，这全都得益于血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19(只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞)，在治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。

　　然而，实体瘤中并没有那么明显的只存在于癌细胞中而不存在于正常细胞中的靶点。因此，医学界一直希望CAR T细胞可以为更多的实体肿瘤开发出新的特异性靶点!在此次ASCO大会上公布了众多新型CAR-T细胞疗法，其中“中国造”的CAR-T疗法更是展现出巨大的潜力，再一次证明我国的细胞免疫疗法的科研实力与发达国家毫不逊色。

　　1、新一代ARC-T横空出世，完美消除过表达HER2的实体瘤

　　常规的CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面一致缺乏特定表达的肿瘤抗原，由于缺少针对实体瘤的特定靶标，Arcellx公司的国外研究学者对CAR-T疗法进行重新设计。

　　开发的新型靶向肿瘤的可溶性蛋白抗原受体X-接头(sparX)的一端与癌细胞表面的抗原结合，另一端与抗原受体复合物T(ARC-T)细胞表面表达的受体相结合，从而形成新型ARC-T疗法。当ARC-T细胞通过sparX与肿瘤表面的抗原结合后，可以被激活并且达到杀伤癌细胞的目的。

　　ARC-sparX平台

　　此项研究中，研究人员创建了一个sparX库，该库结合了不同的细胞表面抗原，包括HER2。

　　体外研究初步证明，表达sparX-HER2的ARC-T细胞实现了对HER2过表达的乳腺癌细胞的选择性杀伤，对表达正常组织影响最小。ARC-T/sparX-HER2的体内原理证明可以完全消除过表达HER2的实体瘤细胞。

　　2、根除髓母细胞瘤!“中国造”NKG2D特异性CAR-T疗法前景广阔

　　胶质母细胞瘤是中枢神经系统最具侵袭性的癌症，最常见于幼儿。在过去的几十年中，尽管在外科、放疗和化疗等传统治疗方案方面取得了一些进展，但由于脑肿瘤的生物学复杂性，胶质母细胞瘤患者的5年生存率仍然低于10%。

　　近年来，人们正在探索嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗在脑肿瘤中的潜力，但临床结果有限。据报道，在胶质母细胞瘤干细胞(GSC)中发现NKG2D配体(NKG2DL)大量表达，因此中国研究人员认为可以利用NKG2D特异性CAR-T细胞(KD-025)进行治疗。

　　此项试验中他们对种植了随母细胞瘤的小鼠静脉内注射一千万单位的KD-025单次治疗。结果显示，KD-025在小鼠模型中能够完全清除髓母细胞瘤，并且没有明显的毒副作用(如下图所示)。我们期待未来有更多的临床试验可以开展。

　　除了上述提到的突破性的CAR-T临床研究外，目前国内各大医院正在积极进行各类肿瘤的CAR-T临床研究，癌友们若想申请可以咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　新型TCR-T疗法初见曙光

　　除了炙手可热的CAR-T疗法在近两年内取得了前所未有的突破外，最近各大国际免疫团队致力于多项基于T细胞的免疫治疗技术——TCR-T的研究应用。

　　何谓TCR-T技术

　　TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

　　1、DCR为71.1%，ADP-A2M4 T疗法治疗实体瘤著有成效

　　在刚刚结束的ASCO大会上，美国MD安德森癌症中心公布了一项关于新型过继性T细胞的疗法治疗实体瘤的I期研究数据，引起了不小的轰动!

　　在这项研究中，专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术ADP-A2M4，在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤、头部肿瘤、宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。

　　ADP-A2M4的作用机制

　　何谓ADP-A2M4

　　ADP-A2M4是靶向MAGE-A4的T细胞疗法，通过SPEAR T细胞平台对T细胞进行工程设计，使其能够特异性地识别，并增强对癌细胞HLA(人类白细胞抗原)肽复合物的亲和力，从而提高T细胞识别癌细胞的敏感度并其增强摧毁癌症细胞的能力。

　　2019年12月，ADP-A2M4被美国药品监督管理局(FDA)授予医学先进疗法称号(RMAT)，用于治疗滑膜肉瘤;这款疗法在去年也被FDA授予孤儿药称号，用于治疗软组织肉瘤。值得一提的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。

　　该研究共纳入了38例晚期实体瘤患者，既往中位治疗线数为3，主要包括18例滑膜肉瘤、9例卵巢癌、3例头颈鳞癌等。

　　结果显示，38例患者的客观缓解率(ORR)为23.7%，疾病控制率(DCR)为71.1%。其中，滑膜肉瘤的ORR为43.8%，非肉瘤的ORR为9.1%;头颈癌的ORR为33.3%，肺癌的ORR为50.0%。在不同的瘤种都观察到了疗效。

　　其中，本次试验可评估的16例滑膜肉瘤患者，客观缓解率(ORR)为43.8%(7名患者肿瘤缩小)，疾病控制率为90%以上(14名患者响应)。

　　这些患者的中位反应持续时间为28周，中位无进展生存期为20周，中位总生存期(OS)未达到。

　　目前，靶向MAGE-A4的SPEAR T细胞疗法在开展全球多项临床试验，以评估进一步评估该疗法的疗效。

　　典型病例

　　一名67岁的老年男性，有4年的滑膜肉瘤患病史，心包复发，既往采用减瘤术和异环磷酰胺治疗，MAGE-A4高表达。输了9.95*109的TCT细胞产品。基线扫描显示很高的疾病负担155mm，疾病在心包和肝脏。输液后扫描，在第12周时，靶向的肿瘤病灶大程度减少了45%。骨髓异常综合征方面在一段时间后继续减少了71%，由于新的不明靶向的病灶的出现，在第24周时发生了疾病进展。

　　2、ORR达到50%，E7 TCR-T疗法治疗上皮癌效果不俗

　　此次ASCO大会上公布了E7 TCR-T细胞疗法的I期研究初步结果。该研究纳入了人乳头瘤病毒(HPV)相关的上皮癌患者，入组后收集患者血液中T细胞，由于E7癌蛋白在这类患者高表达，因此通过携带E7 TCR基因的病毒载体对T细胞进行工程化后，再次回输进入患者体内。

　　E7 TCR-T细胞治疗过程

　　此实验纳入的均为多线经治的晚期患者，也是首个用于人体的E7 TCR-T疗法，纳入的都是多线经治的晚期患者。结果显示，在既往至少接受过三线治疗方案的12例上皮癌患者中(主要有头颈鳞癌和宫颈癌)，部分缓解(PR)6例，另外4例达到了疾病稳定(SD)。在达到PR的大部分患者中，都有一个或多个肿瘤病灶的持续完全缓解。

　　对于经多线治疗的患者，客观缓解率(ORR)达到50%，可以说疗效非常显著。此外，在8例既往使用过PD-1/PD-L1免疫治疗的患者中，4例出现肿瘤缓解。

　　12例患者特征及疗效

　　【典型病例】

　　患者为一名49岁的老年女性，外阴癌。之前用过7次全身性化疗治疗。广泛的肺部、腹膜后、骨盆和大腿转移。经细胞产品治疗8个月后，大部分肿瘤缩小。

　　患者治疗前和治疗3个月后的PET-CT结果

　　国内CAR-T细胞治疗实体瘤临床研究进行中

　　除了上述介绍的突破性临床研究外，目前国内正在积极开展实体瘤的CAR-T临床研究。若想若想参加可以咨询全球肿瘤医生网医学部申请参与CAR-T实体肿瘤的临床试验。

　　【申请流程】

　　1.材料初审：病理报告，一个月内影像检查资料，近期肝肾功能报告，近期出院小结提交至全球肿瘤医生网医学部;

　　2.面诊：患者本人携带所有的病例材料前往临床试验招募医院面诊(病例报告、出院小结、影像报告片子);

　　3.免疫组化检测：检测肿瘤细胞表面抗原EGFR、MUC1和间皮素，有一个为强阳性(高表达)即可申请CAR-T疗法。

　　小编有话说

　　近年来，科学家们已经做出了相当大的努力来开发新的方法攻克实体瘤的障碍，并采用优化策略用于针对这些特定适应症的CAR-T疗法，并且还在TCR-T疗法领域倾注更多的心血。我们期待着，越来越多的临床前/临床试验数据能够拼凑出一幅完整的拼图，充分展示T细胞免疫疗法治疗实体瘤的真正实力。

　　参考文献

　　1.ASCO2020-abstracts.PDF.

　　2.https://meetinglibrary.asco.org/record/191777/poster