个性化新抗原肿瘤疫苗:创造生存奇迹,"定制"胰腺癌、直结肠癌等多款实体瘤新疗法

　　据相关流行病学数据统计，2020年，中国恶性肿瘤新发病例数为456.9万左右，约占全球恶性肿瘤新发病例数的23.7%。这一冷冰冰的数字背后，凝聚着无数家庭的苦难。

　　近年来，随着医学发展和高通量测序技术的进步，人们对抗癌症的武器逐渐多样。尤其是个性化新抗原疫苗的出现，能更加精准地找到肿瘤突变基因，并锁定理想靶点，激活不同的免疫反应，让狡猾的癌细胞无处遁形。

　　何谓个性化新抗原疫苗

　　与一般的抗癌药不同，个体化新抗原疫苗是根据患者肿瘤的独特基因突变特征，通过生物信息学技术，筛选出突变里可能的新抗原;再合成并制备出“个性化”的新抗原疫苗，以刺激患者体内产生针对新抗原的特异性免疫反应，使其能特异性识别和攻击癌细胞，同时保持正常细胞不受伤害，最终达到治疗肿瘤的目的，相当于“因人而异”的“定制版”癌症疫苗。

　　新抗原疫苗已开发出多种形式，包括肽疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、新抗原脉冲DC疫苗等，可以在手术前后或与其他标准治疗结合使用。在既往的临床研究中，已有一些患者表现出长期的肿瘤消退，甚至完全缓解。

　　何谓个性化新抗原疫苗开启实体瘤治疗新赛道

　　▲截图源自“nature”

　　Cevumeran——胰腺导管腺癌的新希望,T细胞持续存在长达2年

　　胰腺导管腺癌(PDAC)是一种发生于胰腺导管上皮的肿瘤，为胰腺癌中的主要类型，虽然手术切除和全身化疗已被证实可以改善临床结果，但复发率仍然很高。手术联合辅助化疗的患者，其5年总生存率(OS)约为20%，而仅接受手术并未接受化疗的患者，其5年OS仅为8%~10%。

　　个性化新抗原疫苗——“cevumeran”的出现，为胰腺导管腺癌患者提供了新的希望。“cevumeran”也称为“BNT122”或“RO7198457”，是一种基于尿苷mRNA-lipoplex纳米颗粒的个体化新抗原癌症候选疫苗，由20余种患者特异性新抗原组成，新抗原是由癌细胞产生的蛋白质，不同于健康细胞产生的蛋白质，可被免疫细胞识别，注射后有助于训练免疫系统对胰腺肿瘤细胞做出反应，识别残留癌细胞，并预防其复发。

　　知名医学期刊《Nature》报道了“cevumeran治疗胰腺导管腺癌Ⅰ期临床试验结果”。在2019年12月~2021年8月间，共入组了34例患者，其中28例患者均接受了手术治疗。术后，19例患者接受了阿替利珠单抗(Atezolizumab)治疗，其中16例患者随后接受了自体cevumeran(从手术切除的PDAC肿瘤组织中，合成了mRNA新抗原疫苗)治疗，有15例患者随后还接受了mFOLFIRINOX(改良版四药化疗方案，包括亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)治疗。

　　结果显示，8例无应答者的中位RFS(无复发生存时间)为13.4个月[P =0.003，风险比(HR)=0.08(95%置信区间(CI)0.01–0.4]。其中，29号患者的血清CA19-9水平升高，并出现新的7mm的肝脏病变，但这种肝脏病变在随后的成像中消失了，这表明自体-cevumeran扩增的T细胞可能具有根除微转移的能力。

　　图1 接种cevumeran疫苗前后的腹部MRI对比

　　▲图源《nature》，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　总体而言，Ⅰ期临床数据表明自体cevumeran与atezolizumab和mFOLFIRINOX联合使用是安全、可行的，并可在手术切除的PDAC患者中诱导大量T细胞活性，且疫苗扩增的T细胞具有持久性，即使在疫苗接种后进行化疗，这些T细胞也能持续存在长达2年，从而有助于预防肿瘤复发。

　　如何寻求个性化癌症疫苗帮助

　　目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的为树突状细胞疫苗、个性化新抗原疫苗等，比如德国和日本等国，就将树突状细胞疫苗用于临床，辅助治疗肺癌、肾癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌等多种癌症。

　　想寻求国内外癌症疫苗治疗新技术帮助的患者，可将近期病理报告、治疗经历、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　个性化新抗原疫苗:结直肠癌的新选择,无进展生存期显著延长

　　结直肠癌(CRC)是全球常见的恶性肿瘤之一，我国直结肠癌的发病率和病死率占全部恶性肿瘤的第3~5位，目前主要以手术切除、放化疗、靶向治疗为主。晚期CRC预后较差，大多数转移性结直肠癌(mCRC)患者在初诊时，就已丧失了手术切除的机会。因此，迫切需要一种新的个体化免疫治疗策略。

　　我国温州某医学院进行过一项“个性化新抗原疫苗治疗结直肠癌”的临床研究。共纳入了6例术后复发或转移的MSS-CRC(MSS型结直肠癌)患者，根据测序结果每个患者平均有456个突变(范围196~802)，在所有候选新抗原中，按优先级得分高的新抗原方可被选择用于合成疫苗，每例患者合成了7~19个源自体细胞点突变的个性化新抗原长肽，用于疫苗生产。

　　这些患者在接种个性化新抗原疫苗后，经过为期17个月(范围11-24个月)的中位随访，有4例患者对新抗原疫苗表现出阳性免疫反应，与其他两名新抗原阴性反应患者相比，这4例患者的无进展生存期(PFS)显然更长(19个月 vs 11个月)。而且接受疫苗治疗后，几乎所有患者的健康相关生活质量均得到改善。

　　最令人惊讶的是W02患者，该患者结直肠癌术后出现肝转移，再次接受化疗，期间癌胚抗原(CEA)未见明显下降。患者停止化疗后，开始接受个性化新抗原疫苗单药治疗。经过四次注射后，患者的CEA从最初的126.7ng/mL，下降至82.73ng/mL。治疗前后三个不同时间点的腹部增强CT图像显示，治疗过程中肝脏多发占位病灶有不同程度减少，甚至消失(详见下图)。

　　图2 新抗原疫苗接种和随访期间肝转移的增强CT结果

　　▲图源“SPRINGER LINK”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　总之，上述结果初步证明，个性化新抗原疫苗对于术后复发或转移的MSS-CRC患者是一种安全、可行且免疫学有效的策略，并可能提供临床获益，尤其对于新抗原疫苗表现出更强的阳性免疫反应的患者，往往有着更好的临床疗效。

　　mRNA-4157联合PD-1抑制剂,双重打击黑色素瘤

　　黑色素瘤是由黑素细胞恶变演变而来，其恶性程度高，增殖速度快，易发生早期转移。采取个性化抗原特异性疫苗(mRNA-4157)联合PD-1抑制剂(KEYTRUDA)的治疗方式，从而实现对黑色素瘤的“双重打击”，帮助减少肿瘤的复发和转移，提高抗癌治疗的效果。

　　其中，mRNA-4157(V940)是一种合成mRNA的个体化新抗原疗法(INT)，可根据患者肿瘤DNA序列的独特突变特征，编码多达34种新抗原，旨在通过产生特定的T细胞反应，来训练和激活抗肿瘤免疫反应。而KEYTRUDA(PD-1抑制剂，派姆单抗)是一种人源化单克隆抗体，可通过提高人体免疫系统，帮助检测和对抗肿瘤细胞的能力，来发挥治疗作用。

　　KEYNOTE-942是一项正在进行的随机、开放标签2b期试验，入组了157例高危III/IV期黑色素瘤患者。完成手术切除后，患者按2:1(按阶段分层)比例分配到两组，一组接受mRNA-4157(V940)联合KEYTRUDA治疗，另一组单独接受KEYTRUDA治疗，结果显示：

　　中位随访三年后，在联合治疗组可将复发或死亡风险降低49%[HR=0.510(95%CI，0.288-0.906);p=0.0095]。基于这一积极的研究成果，mRNA-4157(V940)被美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性治疗认定，计划与KEYTRUDA联合用于高危黑色素瘤患者的辅助治疗。

　　我国自主研发的LK101个性化新抗原疫苗:晚期实体瘤克星

　　▲截图源自“NMPA官网”

　　2023年3月，我国自主研发的个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”，获国家药监局药品审评中心临床试验默示许可，用于晚期实体瘤的治疗。

　　LK101是为肿瘤患者量身定制的一款个性化新抗原靶向癌症疫苗，结合了树突状细胞(DC)和mRNA的优势，根据数十种特异性肿瘤突变信息，将编码个性化肿瘤抗原靶点的mRNA，转导至DC细胞中，以激活癌细胞的特异性免疫反应，使其攻击并清除体内的肿瘤细胞，剑指多款晚期实体瘤，同时也是我国mRNA肿瘤疫苗领域的里程碑产品!

　　小编有话说

　　癌细胞经常表现出高度可变的突变率，不同于一般的抗癌药，个性化新抗原疫苗是通过基因测序技术，锁定易引发免疫反应的“候选靶点”，然后精准激发患者的免疫系统，从而识别并杀死肿瘤细胞，与手术、放化疗等方法联合使用，为走投无路的晚期实体瘤患者带来了新的选择和希望，也预示着个性化医疗新时代的到来。小编也希望该疫苗不断优化，未来可以创造出更多的抗癌奇迹!如果您也想寻求个性化癌症疫苗或其他免疫疗法的帮助，可联系医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Rojas L A,,et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J].Nature,2023: 1-7.

　　https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y

　　[2]Yu Y J,et al.Preliminary clinical study of personalized neoantigen vaccine therapy for microsatellite stability(MSS)-advanced colorectal cancer[J].Cancer Immunology,Immunotherapy,2023: 1-12.

　　https://link.springer.com/article/10.1007/s00262-023-03386-7

　　[3]https://www.cancerbiomed.org/highwire/markup/8750/expansion?width=1000&height=500&iframe=true&postprocessors=highwire_tables%2Chighwire_reclass%2Chighwire_figures%2Chighwire_math%2Chighwire_inline_linked_media%2Chighwire_embed

　　[4]https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-demonstrated-continued-improvement-in-recurrence-free-survival-and-distant-metastasis-free-survival-in-pa/