免疫治疗耐药后怎么办,免疫联合靶向治疗、双免疫药物以及第二代肿瘤免疫药物迅速发展

　　提到免疫检查点抑制剂，大家首先想到的肯定是PD-1/PD-L1抑制剂，以及上市更早、但目前更多地以联合疗法出现的CTLA-4抑制剂。这两类药物支撑起了当前临床免疫治疗的大框架，疗效已经经过了时间的检验。

　　但是随着临床应用的增加，我们也越来越意识到当前免疫治疗常用方案仍然有一些不足，例如响应率仍然不够高，部分患者获益仍然不持久等等。

　　免疫联合治疗

　　长期的医疗实践证实，PD-1/PD-L1抑制剂联合其它靶点的药物，包括部分类型的靶向药物与免疫药物，都能够得到比但要方案更好的疗效。那么，如果把这些靶点“整合”起来，用双特异性抗体来治疗癌症，效果是否会更好呢?

　　1、Rilvegostomig:PD-1+TIGIT

　　Rilvegostomig(AZD2936)是一款PD-1/TIGIT双特异性抗体。正在进行的本年度ASCO大会上新公布的ARTEMIDE-01试验结果证实，Rilvegostomig是一种可以用于抗PD-1治疗耐药患者的新方案。目前的数据显示，用于已经对免疫治疗耐药的患者，Rilvegostomig的整体缓解率为4.0%，疾病控制率为48.0%。

　　2、卡度尼利单抗:PD-1+CTLA-4

　　卡度尼利单抗(AK104)，首款获批的PD-1/CTLA-4双抗，目前已经在中国上市，治疗宫颈癌的整体缓解率为33.0%。

　　3、依沃西:PD-1+VEGF

　　依沃西(AK112)，PD-1/VEGF双抗，目前已经获得多个突破性疗法称号，在初治肺鳞癌中整体缓解率高达77.8%，非鳞非小细胞肺癌为52.0%，EGFR抑制剂耐药的EGFR阳性非小细胞肺癌为68.4%，铂类化疗及PD-1治疗耐药的非小细胞肺癌为40.0%。

　　4、KN046:PD-1+CTLA-4

　　KN046，另一款国产PD-1/CTLA-4双抗，联合双铂化疗一线治疗非小细胞肺癌的整体缓解率为50.6%，联合同步放化疗治疗晚期食管癌的整体缓解率为44.4%。

　　5、M7824:PD-L1+TGFβ

　　Bintrafusp alfa(M7824)，TGFβ/PD-L1双抗，在既往治疗耐药的非小细胞肺癌患者当中整体缓解率为21.3%，其中PD-L1表达水平≥80%的患者整体缓解率高达85.7%。

　　毫无疑问，“双免疫疗法”和“双抗”是免疫治疗发展的重要的、关键性的方向。许多专家预测，这些双重免疫药物将有望成为破解免疫治疗耐药的“武器”。

　　4类免疫治疗"帮手",助力疗效实现新突破

　　那么，哪些靶点(或免疫检查点)能够在免疫双抗当中发挥效果呢?基因药物汇结合目前已经上市或公布了数据的双抗新药，总结了一部分值得关注的靶点。

　　1、CTLA-4

　　与PD-1/PD-L1这对配体不同，CTLA-4及其配体主要会在T细胞与抗原呈递细胞之间的交互过程中发挥作用。

　　CTLA-4位于T细胞表面，其配体位于抗原呈递细胞(如树突状细胞)的表面。通过两者的结合，树突状细胞等抗原呈递细胞可以下调T细胞的功能;因此阻断这一结合，能够避免T细胞的“战斗力”被“削弱”。

　　2、TIGIT

　　TIGIT本身没有单药应用的价值，但却是PD-1极好的辅助，目前已经投入研发的TIGIT单抗有近40款，包含TIGIT靶点的双抗也有超过10款，阿特珠单抗、派姆单抗、信迪利单抗等联合各类TIGIT抑制剂的多个方案，已经通过临床试验得到了初步的数据。

　　举例来说，Domvanalimab是一款TIGIT抑制剂。当PD-1抑制剂Zimberelimab单独使用、治疗PD-L1高表达非小细胞肺癌时的整体缓解率为27%;这只是PD-1抑制剂的普通水平，但一旦联合Domvanalimab，整体缓解率就会一跃提升至41%。

　　3、4-1BB

　　这个免疫检查点在许多CAR-T细胞疗法中发挥着关键性的作用，属于激动性抗体。激活4-1BB，可以激活T细胞的杀伤能力。用于癌症患者时，4-1BB激动剂能够增强人体T细胞的活性、并将惰性的T细胞转变为活性状态，使那部分能够对抗癌细胞的T细胞加速扩增，以抑制癌细胞的生长，并使实体病灶消退。

　　不过，单独刺激这个位点、也就是使用4-1BB激动剂单药治疗的时候疗效是比较有限的，不良反应又比较特殊，肝毒性严重。双抗以及细胞疗法的发展为这个靶点赋予了更大的抗癌“舞台”。

　　当然，还有其它很多免疫检查点，例如CD3、CD19、CD20等等，也是双抗重要的免疫检查点。

　　4、VEGF/VEGFR

　　在既往的联合用药策略当中，抗血管生成抑制剂都发挥着独特的作用，与免疫药物相组合经常可以获得非常显著的疗效提升。

　　目前已经公布数据的双抗药物当中，AK112(依沃西，Ivonescimab)就是一款PD-1/VEGF双特异性抗体，在包括非小细胞肺癌在内的多类癌症的治疗当中疗效提升显著。

　　从单药方案到联合用药，从两药联合的“双免疫”、“双靶向”和“免疫+靶向”，到以一款药物达到相似疗效的“双抗”，再到后来的双免疫联合化疗、双免疫联合靶向、双靶向联合化疗、“双抗”联合化疗等等，我们见证的不仅是新药的问世，还有更多能够充分发掘新药潜力的新方案的诞生。

　　我们相信，未来会有更多、疗效更出色的新药与新方案，让癌症患者们的生存期越来越长、痛苦越来越少。