免疫治疗效果不好怎么办,这7类"免疫伴侣"组成的PD-1免疫联合疗法疗效更好

　　免疫治疗，这是一种激活患者自身免疫功能、使用免疫力来抗癌的治疗手段，一度被患者们视为“神药”，甚至称为许多医生的“最后手段”。

　　但是免疫治疗也不是万金油，并非人人都能适用。简单来说，免疫检查点抑制剂的效果，就是“激活”、“强化”患者本身拥有却因为种种原因无法发挥出来的免疫能力。如果患者本身免疫能力不够强，或者癌症导致的免疫抑制、免疫逃逸太强大，亦或者癌细胞选择了一条暂不为人所知的通路来逃避免疫细胞的“查杀”，免疫治疗都有可能发挥不了任何效果。

　　这种时候应该怎么办呢?随着医学的发展，我们看到了越来越多的“免疫+”或“免疫2”免疫联合治疗方案。

　　1、+化疗

　　大量的研究数据，以及实际临床应用的疗效都证实，免疫检查点抑制剂配合化疗，能够提升疗效，并让一部分原本对免疫疗法不够敏感的患者，也能取得不错的治疗效果。

　　简单来说，如果没有可指导靶向治疗的驱动基因突变，PD-L1阴性的患者应当选择免疫联合化疗;PD-L1阳性(≥1%)的患者，只要能够耐受且不拒绝使用化疗，那么免疫联合化疗也仍然是首选。

　　2、+抗血管

　　曾有肿瘤专家生动地讲解，免疫治疗的核心思路之一，在于改造肿瘤组织的环境，将癌细胞为自己量身打造的“战场”，改造成利于免疫细胞杀伤癌细胞的新战场。

　　而抗血管生成抑制剂的作用效果正好是这个“改造战场”的任务所需。通过改造肿瘤组织当中的血管，更多的免疫细胞随血液抵达此处，并顺利浸润到肿瘤组织当中、发挥杀伤癌细胞的效果。且大量的研究证据发现，免疫细胞也能反过来调控血管的生成，进一步遏制癌细胞摄入养分。

　　目前临床上常用的贝伐珠单抗、安罗替尼等，都是免疫治疗非常好的帮手。

　　3、+HER2/KRAS……

　　除了抗血管生成抑制剂以外，靶向治疗与免疫治疗之间的选择，大部分时候都是“互斥”的。因为一些驱动基因突变导致的癌症，接受免疫治疗时可能疗效不佳甚至出现爆发进展，疗效比单用靶向药差很多。

　　不过，也有一些经过研究有较好疗效的组合：HER2抑制剂曲妥珠单抗联合派姆单抗，一线治疗胃癌的整体缓解率高达74%，比仅使用派姆单抗要高出20%以上;KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX849)联合PD-1/L1抑制剂，患者的整体缓解率为57%，疾病控制率为100%。

　　此外，近期大热的抗体偶联药物(抗体-药物偶联物，ADC)与免疫药物的联合方案也受到了关注。例如HER2靶点的ADC药物Kadcyla(T-DM1)，联合阿特珠单抗的方案等。

　　4、+CTLA-4

　　以“O+Y”(纳武单抗+伊匹木单抗)为代表的PD-1与CTLA-4组合，真正奠定了双免疫疗法的基础，在十余项适应症上都有卓越的表现，其中多项适应症已经获得了批准，包括黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌等等。

　　除了已经上市的方案，这对靶点也是目前研究最多的“免疫2”组合之一。

　　5、+TIGIT

　　TIGIT本身没有单药应用的价值，但却是PD-1极好的辅助。目前已经投入研发的TIGIT单抗有近40款，包含TIGIT靶点的双抗也有超过10款。阿特珠单抗、派姆单抗、信迪利单抗等多个方案已经得到了初步的数据，有的数据较好，有的数据优势不大。

　　部分药物组合已经在初步的临床试验当中展现出了明显的疗效优势，如PD-1抑制剂Zimberelimab与TIGIT抑制剂Domvanalimab联合方案治疗PD-L1高表达的非小细胞肺癌，整体缓解率为41%，与单药方案相比提升了一半。

　　6、+LAG-3

　　LAG-3是继PD-1/PD-L1和CTLA-4之后获批的第三类免疫检查点抑制剂。除了和PD-1/PD-L1、CTLA-4相似的调节T细胞免疫功能的效果之外，LAG-3还可以促进树突状细胞(DC)的成熟，进一步增强免疫效力。

　　目前获批的首款LAG-3抑制剂Relatlimab与纳武单抗组成固定剂量组合Opdualag，将目标患者的无进展生存期翻倍，整体缓解率达到43%。

　　7、+其它

　　除了上述药物及研究较多的组合以外，免疫检查点抑制剂与一些新靶点药物的组合也得到了关注。

　　β-葡聚糖制剂Imprime PGG(Imprime，BTH1677)联合派姆单抗，用于曾经接受过免疫治疗的患者，仍有47.6%的疾病控制率;ICT01是一种能够选择性激活γ9δ2 T细胞的人源化抗BTN3A单克隆抗体，联合派姆单抗的疾病控制率为62.5%，其中还有2位原本对于免疫治疗无响应的患者;靶向CXCR4的BL-8040(Motixafortide)能够改善肿瘤微环境，联合派姆单抗及化疗治疗晚期胰腺癌的缓解率为32%。

　　这些新药、新组合的出现，推动了癌症免疫治疗的发展，让更多原本没有希望接受免疫治疗的患者，成为了免疫治疗的获益者。

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