免疫检查点抑制剂(PD-1)耐药,免疫治疗耐药后怎么办,免疫治疗联合抗血管生成治疗的组合疗法提供新的治疗思路

　　对于非小细胞肺癌的治疗来说，靶向治疗占据了至关重要的地位。其中，EGFR突变在非小细胞肺癌当中占到了约20%~30%，KRAS突变占约20%，ROS1、ALK、HER2、BRAF、MET、RET、NTRK等分别占约1%~5%。但也仍然有相当大的一部分患者群体，因为没有相关的驱动基因突变，所以需要寻求其它的治疗方案。

　　自免疫检查点抑制剂问世之后，这部分患者终于有了可靠的治疗手段。但是与发展迅速的靶向治疗相比，目前为止，尚未有能够针对性治疗免疫治疗耐药后患者的方案。

　　许多临床试验都以此为目标，验证各类方案在免疫治疗耐药患者当中的效果。这一次，基因药物汇来带大家一起了解一项使用雷莫芦单抗联合派姆单抗的“抗血管+免疫”方案，克服晚期非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂耐药的临床试验。

　　生存期延长!PD-1耐药?组合疗法提供治疗新思路

　　Ⅱ期Lung-MAP试验的子研究S1800A当中，纳入了已经对免疫检查点抑制剂(ICIs)产生了获得性耐药的患者，并为患者提供了派姆单抗(Pembrolizumab，Keytruda)+雷莫芦单抗(Ramucirumab，Cyramza)的治疗方案，对照组则根据患者的各项指标，选择符合当前治疗标准的方案。

　　研究中，“获得性耐药”的定义为，前期接受过免疫检查点抑制剂治疗至少84天，并在治疗期间或治疗后发生了疾病进展。

　　研究共纳入了137例符合适应症的患者。结果显示，接受派姆单抗+雷莫芦单抗治疗的患者，中位总生存期为15.0个月，而对照组的患者，中位总生存期仅有11.6个月!

　　但在无进展生存期方面，两种方案的差异并不大。派姆单抗+雷莫芦单抗治疗的患者中位无进展生存期为4.5个月，对照组为5.2个月。缓解率方面两种方案的差异也不大。

　　免疫治疗耐药怎么办?这些方案都有希望尝试

　　除了这项试验当中使用的免疫+抗血管方案以外，还有一些方案有潜力用于免疫治疗耐药患者的治疗。

　　举例来说，如果患者是对PD-1/PD-L1抑制剂耐药，那么尝试不同靶点的免疫检查点抑制剂，例如CTLA-4抑制剂，也是一种有希望的选择，部分患者能够从中获益;除此以外，部分细胞疗法，以及一些正处于研究阶段的新药，也可能为这些患者带来新的希望。

　　1、TILs:耐药患者完全缓解率23%

　　TIL的全称是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一类深入肿瘤组织间质中的、具有更强杀伤能力的淋巴细胞，主要类型包括T细胞和NK细胞等。

　　在一项收录于Nature Medicine的研究中，总计纳入了20例患者，且均为在接受纳武单抗单药治疗后发生了耐药的非小细胞肺癌患者。

　　试验前，研究者预设了17%的安全性范围，也就是说，若因治疗而导致严重不良事件的发生率超过了17%，那么试验会立刻停止。而最终的严重不良事件为12.5%，TILs方案安全“上岸”。

　　而在疗效方面，TILs疗法与纳武单抗的联合方案，同样取得了非常出色的结果。在13例病灶可评估的患者当中，3例患者取得了临床完全缓解，完全缓解率高达23%!

　　同时，这种缓解也是非常持久的。2例达到完全缓解的患者，至今已经持续了1.5年的无癌生活!

　　除此以外，还有11例患者报告了肿瘤负荷的减少，中位值达到35%。

　　研究者表示，降低的肿瘤负荷，意味着患者同样可以获得更好的生活质量。同时研究者也分析指出，不论是否达到了临床完全缓解并长期获益，在接受TILs治疗之后，有响应的患者体内都能够检测到比之前更加丰富的T细胞。这些T细胞具备肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的特质，很可能能够为患者后期的治疗提供一些有益的助力。

　　目前已经有国产TILs疗法获得批准开始进行临床试验，多类实体瘤都在招募范围之内。如果大家缺乏标准治疗方案，又希望尝试一些新的治疗手段，可以联系基因药物汇了解TILs疗法的临床试验项目招募详情。

　　2、CTLA-4:新药将带来新选择

　　根据OncoC4公司2022年4月26日发布的公告，FDA已经授予其研发的新一代抗CTLA-4单克隆抗体药物ONC-392快速通道资格，作为单药治疗方案，用于前线PD-1/PD-L1抑制剂耐药的转移性非小细胞肺癌患者。

　　不同于现有的抗CTLA-4药物，ONC-392是一种以独特方式靶向CTLA-4的抗体，可选择性地消除肿瘤浸润性调节性T细胞 (Treg)，而不影响外周T细胞中的T细胞活化。换句话说，ONC-392能够在保留CTLA-4对自身免疫性疾病的正常保护功能的同时，增强T细胞抗肿瘤的活性。

　　目前CTLA-4抑制剂已经在部分方案当中成为癌症免疫治疗的范例，但当前的临床试验结果仍然证实，抗CTLA-4方案的副作用较强，疗效比较有限。研究者认为，ONC-392能够在一定程度上避免相关的不良反应，并增强疗效。

　　目前Ⅰa/Ⅰb期的PRESERVE-001试验正在验证ONC-392单药方案，以及与PD-1抑制剂的联合方案，治疗晚期实体瘤和非小细胞肺癌的疗效。