"现货型"同种异体CART疗法CB-010和PBCAR0191治疗血液肿瘤客观缓解率达100%

　　免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CART疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

　　特别是2021年我国正式开启细胞免疫治疗元年，分别于6月份迎来首款CART疗法——阿基仑赛注射液;9月3日，迎来第二款获批的CART产品——瑞基奥仑赛注射液，这也是中国首款1类生物制品的CART产品。2022年随着西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，CART疗法有望迎来井喷期!

　　作为一种“活的”药物，CART疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CART细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

　　目前获批的7款CART细胞疗法均使用患者自体来源的T细胞，从细胞的采集到回输的过程大约2周，部分疾病进展迅速的患者可能会失去最佳治疗时机;此外，CART治疗目前应用于复发/难治的患者，这些患者往往接受过多种治疗，体内T细胞的数量较少或活性较差，可能导致CART细胞不能扩增至足够的数量或杀瘤效应不佳。

　　目前国内外已上市的CART细胞疗法

　　这些患者在接受治疗后虽然获得持续缓解，但是也有不少患者即便接受自体CART疗法的治疗后，疾病仍然会复发。这些患者的预后尤其不良，无进展生存期只有1~2个月。因此，异体来源的通用型CART产品的开发显得至关重要，除了能大大提高产品制备效率外，还能像传统药物一样进行分发，患者有需要时可以随时用，一定程度上也有望大幅降低药物成本，解决CART价格昂贵的问题。

　　客观缓解率达100%!"现货型"CART产品有望解决复发血液肿瘤治疗难题

　　2022年6月8日，知名基因编辑生物技术公司Precision BioSciences公布了其使用ARCUS基因编辑技术构建的同种异体CART产品PBCAR0191的最新临床试验结果。

　　在治疗接受过自体CART疗法治疗后复发的11例弥漫性大B细胞淋巴瘤((DLBCL)患者中，其客观缓解率为100%(11/11);8名患者在接受治疗28天后的评估时获得完全缓解，完全缓解率为73%;50%的受试者缓解持续时间超过6个月。

　　值得一提的是，该公司的首席执行官Michael Amoroso在接受采访时激动地表示，PBCAR0191可能会成为FDA批准的首个同种异体CART产品，有望填补同种异体CART疗法这一领域的空白。

　　同种异体CART(图源Precision BioSciences官网)

　　目前由于没有同种异体CART产品上市，因此这种类型的CART制造更为容易，但有影响疗效的风险。PBCAR0191采用的是一种名为ARCUS的归巢内切酶技术进行基因编辑，生成的现货型(off-the-shelf)同种异体CART疗法。与其他的基因编辑技术相比，ARCUS更具有精确性和安全性。此外，ARCUS体积较小，可以采用腺相关病毒或脂质纳米颗粒递送至特定组织与细胞，更具通用性。

　　PBCAR0191靶向CD19，可用于自体CART治疗复发的侵袭性淋巴瘤患者群体。Precision BioSciences公司指出，采用自体CART疗法复发的患者到2025年可能会增加4~5倍，因此通用型CART疗法的开发更为迫切。

　　值得一提的是，50%的受试者缓解持续时间超过6个月。这一缓解时数据优于目前CART治疗复发患者接受标准治疗后的表现。

　　如何寻求CART细胞治疗>>

　　目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、间皮瘤等癌种!

　　想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部初步评估病情。

　　"现货型"CART疗法总缓解率达100%!更多癌症患者将获益

　　2022年5月12日，Caribou Biosciences公司宣布，其同种异体抗CD19 CART细胞疗法CB-010，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验中获得积极结果。

　　在接受初始剂量的5名患者中，获得100%总缓解率和80%的完全缓解率。新闻稿指出，CB-010是首款获得100%总缓解率的同种异体CART疗法，也是首款携带PD-1敲除的临床期同种异体CART疗法。

　　值得一提的是，CB-010利用基因编辑技术生成，除了表达靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)，还利用基因编辑敲除了免疫检查点蛋白PD-1的表达，旨在提高抗肿瘤活性的持久性。

　　CB-010介绍(来源Caribou官网)

　　截至2022年2月23日，6名患者接受了CB-010的治疗，5名患者完成了疗效评估。4例患者获得完全缓解，1例患者获得部分缓解，完全缓解率为80%，总缓解率为100%。所有4例在28天时获得完全缓解的患者在3个月时缓解仍然持续。最长的缓解持续时间为6个月。

　　CB-010治疗效果(来源Caribou官网)

　　CB-010的初始数据令人振奋，研究团队相信这些结果显示了在治疗侵袭性r/r B-NHL患者方面设立新治疗标准的潜力。目前，其开发公司Caribou正在开发一系列“现货型”CART和CAR-NK细胞疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。让我们拭目以待更多令人惊艳的研发成果!

　　对抗实体瘤面临诸多困境,多种改造CART疗法任重道远

　　的确，CART技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。

　　然而，面对占比90%以上的实体瘤治疗领域，CART疗法同样存在巨大的临床需求。值得一提的是，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域CART取得了一定的疗效，包括食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等。

　　而CART疗法用于实体瘤的关键点就是实体瘤靶点的选择，目前临床在研的CART项目涉及的靶点分布情况，以2021年最新的全球癌症数据为例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN、HER2、EGFR等热门靶点上。

　　不同癌症的CART靶点分类

　　临床CART和商业CART,有何区别

　　临床CART的招募由医药公司或具有临床科研资质的医院开展，患者需要评估身体状况、疾病进展等适应症是否能够入组，其筛选较为严格，除了适应症外，还要综合考虑患者的年龄、用药经历、既往病史等诸多条件，有一项不符合都无法成功入组。

　　相比之下，商业CART的要求就较为宽松，除了符合病情符合适应症外，再综合判断身体条件及疾病进展情况即可，若符合条件且有一定经济能力的患者，在标准治疗失败后可以尝试CART疗法，这不失为一个新的治疗选择。

　　CART疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益

　　阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、西达基奥仑赛的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。

　　其次，这三次的获批意味着CART疗法已经被国内外环境所接纳，未来更多CART产品或适应症的研发及审批都将得到提速。

　　经过近30年的发展，CART细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CART疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。

　　在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CART无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力!

　　参考文献

　　1.https://precisionbiosciences.com/arcus-genome-editing/

　　2.https://www.businesswire.com/news/home/20220608005433/en/

　　3.https://www.fiercebiotech.com/clinical-data/precision-hails-early-data-its-shelf-CART-lifeline-sickest-patients

　　4.https://endpts.com/with-eyes-on-first-allogeneic-CART-approval-precision-touts-100-response-in-small-niche-population/