cart细胞免疫治疗有用吗,car-t细胞疗法是什么意思,car-t治疗效果和成功案例,已上市和在研的car-t临床试验有哪些

　　car-t治疗成功案例

　　10年前，一名身患急性淋巴细胞白血病、年仅6岁生命却不足半年的女孩Emily Whitehead，跟随家人来到了费城儿童医院，寻找一次“奇迹”。

　　彼时Emily已经尝试过了所有能找到的治疗手段，连她的医生都已经近乎放弃，除非是奇迹出现，否则她的生命已经走到了尽头。

　　但如今，Emily正在庆祝她的第十年“无癌生命”——她真的抓住了一个奇迹，从一名癌症患者，成为了一名健康人。

　　为她创造了“奇迹”的，正是如今在癌症治疗领域大放异彩的疗法，CAR-T细胞疗法。

　　car-t细胞疗法是什么意思

　　CAR-T细胞疗法的名声，在新兴的免疫治疗领域可以说是非常的响亮，作为细胞免疫的代表之一而受到广泛的重视。

　　通常情况下，CAR-T细胞疗法的流程从提取患者自身免疫T细胞开始。通过分离患者自体免疫T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，为它们装备能够识别癌细胞表面特定抗原的嵌合抗原受体(CAR)，能够将这些抗癌能力普通的免疫细胞，改造成抗癌能力更加强大的CAR-T细胞。

　　随后，在实验室中将这些接受了改造的CART细胞大量扩增，再输注回患者体内。回到患者体内之后，这些特殊的T细胞就如同装备了新“武器”的军队，如虎添翼，能够对细胞进行更加有效的杀伤。

　　这样的特点与优势，使CAR-T细胞疗法成为了癌症治疗的一个全新的突破点、热点，获得了越来越多的认可，在更多的适应症上得到了应用。

　　已上市CAR-T疗法,缓解率普遍超高

　　从2021年至今，CAR-T疗法展现出了厚积薄发之势，多款产品接连上市。就在这期间，我国先后迎来了3款CAR-T疗法上市，让中国患者看到了新方案的曙光。

　　Liso-Cel(Lisocabtagene maraleucel,Breyanzi)

　　状态：批准上市(FDA)

　　时间：2021年2月6日

　　简介：Liso-Cel是一款基于患者自身T细胞的抗CD19疗法。

　　适应症：大B细胞淋巴瘤(部分类型的大B细胞淋巴瘤成年患者，这些患者在接受至少2种其它类型的全身治疗方案无反应或在治疗后复发)

　　相关临床试验及数据：

　　【TRANSCEND NHL 001试验(NCT02631044)】接受Liso-Cel治疗的患者，整体缓解率为73%，其中完全缓解率高达53%;患者约在接受治疗1个月后可以达到首次缓解或部分缓解。

　　中位随访12个月时，仍有54.7%的患者保持临床缓解;患者的中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为21.1个月;患者的1年生存率为58%。

　　Axi-Cel(Axicabtagene ciloleucel,Yescarta)

　　状态：批准上市(FDA)

　　时间：2021年3月5日

　　简介：Yescarta是一款CAR-CD19 T细胞疗法，曾经在滤泡性淋巴瘤适应症上获得FDA授予的突破性疗法指定和优先审查资格。此前，FDA曾经批准过Yescarta的大B细胞淋巴瘤适应症。此次获批后，Yescarta成为了滤泡性淋巴瘤的首款CART细胞免疫疗法。

　　适应症：滤泡性淋巴瘤(复发或难治性滤泡性淋巴瘤，成年患者，经过两次或以上全身治疗)

　　相关临床试验及数据：

　　【ZUMA-5试验】整体缓解率达到了91%，完全缓解率高达60%;中位随访14.5个月时尚未达到中位缓解持续时间，74%的患者缓解持续时间超过18个月。

　　状态：批准上市(FDA，补充生物制剂许可)

　　适应症：复发/难治性B细胞淋巴瘤成年患者的二线治疗大剂量方案

　　Ide-cel(Idecabtagene vicleucel,Abecma)

　　状态：批准上市(FDA)

　　时间：2021年3月26日

　　简介：Abecma是一款BCMA导向的自体嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，由患者自体T细胞定制而成。

　　适应症：多发性骨髓瘤(复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者，曾接受过4线或更多方案治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单抗)

　　相关临床试验及数据：

　　【多中心研究】所有患者整体缓解率72%，其中完全缓解率28%;在达到了临床完全缓解的患者中，65%的患者缓解持续了超过12个月。

　　KTE-X19(Brexucabtagene Autoleucel,Tecartus)

　　状态：批准上市(FDA)

　　时间：2021年10月1日

　　简介：一款CAR-CD19 T细胞疗法，此前曾获批用于治疗套细胞淋巴瘤。

　　适应症：B淋巴细胞白血病(复发及难治性B淋巴细胞白血病成年患者)

　　相关临床试验及数据：

　　【ZUMA-3试验】完全缓解率56.4%，此外还有14.5%的患者达到了临床完全缓解，仅血细胞计数未完全恢复正常，即达到了CRi;中位无进展生存期11.6个月，中位总生存期18.2个月。达到了临床完全缓解(包括血细胞计数没有恢复正常)的患者，中位无进展生存期为14.2个月，总生存期最短也有16.2个月;而未达到的患者，中位总生存期仅有2.4个月。

　　益基利仑赛注射液(阿基仑赛;Yescarta,Axicabtagene Ciloleucel,Axi-Cel;FKC876)

　　状态：批准上市(NMPA)

　　时间：2021年6月23日

　　价格：120万人民币/针

　　简介：首款在中国上市的CART细胞产品，为CAR-CD19-T细胞疗法。

　　适应症：大B细胞淋巴瘤(接受过二线或以上标准治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发性纵隔B细胞癌淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤)

　　相关临床试验及数据：

　　【ZUMA-5试验】整体缓解率达到了91%，完全缓解率高达60%;中位随访14.5个月时尚未达到中位缓解持续时间，74%的患者缓解持续时间超过18个月。

　　瑞基奥仑赛注射液(Relma-cel,JWCAR029)

　　状态：批准上市(NMPA)

　　时间：2021年9月3日

　　价格：129万人民币/针

　　简介：第二款在中国上市的CART细胞产品，同时也是首款正式获批上市的国产CAR-CD19-T疗法，由上海药明巨诺研发。

　　适应症：大B细胞淋巴瘤(经过二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者)

　　相关临床试验及数据：整体缓解率为60.3%。

　　西达基奥仑赛注射液(LCAR-B38M,JNJ-4528,Cilta-cel,Carvykti)

　　状态：批准上市(NMPA)

　　时间：2022年2月28日

　　价格：46.5万美元/针(约合人民币294万元)

　　简介：第三款在中国上市的CAR-T细胞产品，是一款由杨森公司(Janssen)和传奇生物合作开发的CAR-BCMA-T疗法。

　　适应症：多发性骨髓瘤(复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者)

　　相关临床试验及数据：

　　【CARTITUDE-1试验】整体缓解率98%，其中83%的患者达到严格的完全缓解;患者18个月无进展生存率66%，2年无进展生存率61%;18个月总生存率81%，2年总生存率74%。

　　这些在研CAR-T疗法也值得关注

　　除了上面几款已经上市的产品，还有更多的CAR-T细胞产品正处于上市前的阶段，逐步积累临床试验数据，或者已经提交了上市申请，距离正式与患者见面只差临门一脚。

　　它们当中，有许多潜力不亚于上市产品的“新秀”，在这段期间获得了FDA的各类许可或“头衔”，例如孤儿药称号、快速通道资格、再生免疫高级疗法等等。

　　Cilta-cel(Ciltacabtagene autoleucel,国内名称:西达基奥仑赛注射液)

　　状态：(FDA)优先审查

　　适应症：多发性骨髓瘤(复发/难治性多发性骨髓瘤)

　　简介：CAR-BCMA-T细胞疗法

　　相关临床试验及数据：

　　【CARTITUDE-1试验】整体缓解率98%，其中83%的患者达到严格的完全缓解;患者18个月无进展生存率66%，2年无进展生存率61%;18个月总生存率81%，2年总生存率74%。

　　ALLO-715

　　状态：(FDA)RMAT称号，孤儿药称号

　　适应症：多发性骨髓瘤(复发/难治性多发性骨髓瘤)

　　简介：CAR-BCMA-T细胞疗法

　　相关临床试验及数据：

　　【UNIVERSAL试验】在接受了3.2×10^6(3.2亿)CART细胞输注的患者中，整体缓解率达到了60%。患者中位治疗线数为5线。

　　Kymriah(Tisagenlecleucel)

　　状态：(FDA)新适应症优先审查

　　适应症：滤泡性淋巴瘤(复发或难治性滤泡性淋巴瘤的二线以上治疗)

　　简介：CAR-CD19-T细胞疗法，曾获批用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤成年患者

　　相关临床试验及数据：

　　【JULIET试验】613例患者整体缓解率为57.4%，其中42.4%的患者为完全缓解。

　　CTX110

　　状态：(FDA)RMAT称号

　　适应症：B细胞恶性肿瘤(复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤)

　　简介：同种异体CAR-CD19-T细胞疗法

　　相关临床试验及数据：

　　【CARBON试验】在符合意向治疗标准的24例患者当中，第2个剂量组接受CTX110治疗的整体缓解率为58%，其中包括38%的患者达到了临床完全缓解。

　　CT120

　　状态：(FDA)孤儿药称号

　　适应症：急性淋巴细胞白血病

　　简介：CD19/CD22双靶向嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法

　　C-CAR039

　　状态：(FDA)RMAT称号，快速通道

　　适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤

　　简介：CD19/CD20双靶向嵌合抗原受体-T细胞疗法

　　相关临床试验及数据：

　　【Ⅰ期试验】复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者整体缓解率91.7%，其中完全缓解率83.3%。

　　CT103A

　　状态：(FDA)孤儿药称号

　　适应症：多发性骨髓瘤

　　简介：CAR-BCMA-T细胞疗法

　　相关临床试验及数据：

　　【Ⅰ期试验】在18例复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者当中，CT103A的整体缓解率为100%，其中72.2%的患者达到了完全缓解的标准;1年无进展生存率58.3%。

　　Liso-Cel(Lisocabtagene maraleucel,Breyanzi)

　　状态：(FDA)优先审查，已接受上市审批申请

　　简介：CAR-CD19-T细胞疗法

　　适应症：大B细胞淋巴瘤(前线治疗失败的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者)

　　CAR-T vs 实体瘤,潜力初显

　　目前为止所有已经上市的CAR-T细胞疗法所针对的癌种都是各类血液系统肿瘤，即使将有希望上市的疗法计算在内，针对实体瘤的项目也寥寥无几。CART疗法突破实体肿瘤的难度如此之大，只有少数的“精英”，才能在这个最困难的“战场”上。

　　1、胃癌,以及一部分实体瘤

　　Claudin 18.2属于紧密连接蛋白家族中的一种亚型，在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌(60%~80%)、胰腺癌(50%)、食管癌(30%~50%)和肺癌(40%~60%)等，但是在正常组织中几乎没有表达，因而具有出色的治疗潜力。作为一个胃癌的新兴靶点，Claudin 18.2最大的特点在于，过半数的患者能够跨过“突变类型”这个门槛，有机会使用这一靶点的药物。

　　CT041是一款由我国自主研发的CART细胞制剂，也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一，在CAR-Claudin 18.2-T细胞疗法当中很有代表性。

　　2021年ESMO大会更新的疗效数据非常出色：接受CT041治疗的患者，所有患者的整体缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者整体缓解率为57.1%。对于既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者，整体缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

　　毫无疑问，CT041是所有针对实体瘤的CAR-T细胞疗法当中进展最快、当前疗效最理想的方案之一。目前这一方案仍在招募受试者，有机会尝试的患者一定不要错过!希望了解相关项目的患者，可以咨询基因药物汇获取帮助。

　　2、脑胶质瘤

　　位于脑部的恶性肿瘤，不论是原发或者转移的，危险性都会更严重，治疗起来也会相对更困难。脑胶质瘤就是一种起源于神经胶质细胞的颅内肿瘤，也是最常见的原发性颅内肿瘤。这类患者的治疗以手术切除为主，结合放化疗，但整体来说疗效欠佳。

　　用免疫细胞来治疗脑部肿瘤是一种很有创造性的尝试，但幸运的是我们看到了希望。根据研究，使用GD2导向的CART细胞疗法(GD2-CART)治疗H3K27M突变的弥漫性脑桥脑胶质瘤(DIPG)和脊髓弥漫性中线神经胶质瘤(DMG)的儿童和年轻成年患者，都表现出了有潜力的疗效。

　　目前这款疗法公开的试验还比较初期，仍在探索一个安全并有效的剂量水平(通俗来说就是给患者输注的细胞数量)，不过已经展现出了不错的潜力：10例病灶可评估的患者，9例展现出了影像学和/或临床获益。

　　其中，一名患有sDMG的31岁患者，肿瘤几乎完全消失(体积缩小>95%);另一名患有DIPG的17岁患儿，脑桥肿瘤几乎完全消失(体积缩小>98%)。

　　对于脑部肿瘤来说，这个疗效非常不错!

　　3、表达间皮素的实体瘤

　　间皮素又称MSLN，这是一个近期在CART以及CAR-NK疗法当中比较热门的靶点。

　　正常情况下，MSLN在间皮细胞当中表达，其功能与细胞粘附有一定的关联。MSLN在多类人类肿瘤当中过表达，常见的包括间皮瘤(85%~90%)、胰腺癌(80%~85%)、卵巢癌(60%~65%)、肺癌(60%~65%)、胆管癌(60%~65%)、胃癌(50%~55%)、结肠癌(40%~45%)、胸腺癌(40%~45%)、食管癌(35%~40%)、乳腺癌(25%~30%)以及子宫内膜癌(20%~25%)等。

　　这样的特点，让MSLN自发现以来就成为了细胞免疫治疗研究的焦点。它就像是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。

　　MSLN：间皮素;APC：抗原呈递细胞;ADC：抗体-药物偶联物;mAb：单克隆抗体：CAR-T：嵌合抗原受体T细胞

　　至于靶向MSLN的CART细胞疗法，在研的临床试验项目很多，其中部分已经公开了数据，覆盖的癌种同样丰富。

　　有胰腺导管腺癌患者通过CAR-MSLN-T疗法达到部分缓解，及胰腺癌患者通过CAR-MSLN-T疗法达到疾病稳定;恶性胸膜间皮瘤患者中，多例通过CAR-MSLN-T疗法显著地延长了无进展生存期达3.8~5.4个月。此外，卵巢癌等比较多发的癌种当中，同样有患者显著获益。

　　目前，靶向MSLN的CAR-T及CAR-NK疗法临床试验正在招募患者，部分癌种患者有望入组。希望尝试这类新方案的患者，可以联系基因药物汇了解详情，提交病例进行入组筛选。

　　4、甲状腺髓样癌

　　让CAR-T疗法有底气挑战甲状腺髓样癌的，是GFRα4蛋白这个特殊的靶标。

　　GFRα4蛋白和甲状腺髓样癌是什么样的关系呢?Roger B. Cohen博士表示，据他所知，所有的甲状腺髓样癌细胞都会表达这个东西，而且GFRα4蛋白是甲状腺髓样癌细胞独有的靶标。

　　这样的特质让靶向GFRα4蛋白的CART细胞成为了甲状腺髓样癌的一种有潜力的疗法。只要想一想CAR-Claudin 18.2-T细胞疗法对于胃癌的价值，就能明白这种靶向GFRα4蛋白的CAR-T疗法的意义了。

　　这一类型药物的第一阶段试验刚刚注册，还没有可供参考的人体试验疗效数据。不过我们非常期待它在后续试验当中的表现。

　　新疗法也能免费用,CAR-T临床试验招募中

　　当然，CART疗法的花费显然是不菲的。在三款已经获批的CART细胞产品中，其中相对便宜的Yescarta费用为37.3万美元，Kymriah的费用更是高达47.5万美元。即使是在中国上市的价格，首款CAR-T制剂的价格也达到了120万元一针，第二款的定价是129万一针。

　　我国是CAR-T细胞疗法研究及临床试验项目最多的国家，大量国内中心的试验项目正在招募中国患者。对于符合适应症需求的患者来说，这是一个提前享受新药治疗且避免巨额开销的好渠道。希望尝试CAR-T疗法以及其它免疫细胞疗法的患者，可以联系基因药物汇了解详情。