NK细胞疗法,NK细胞治疗癌症肿瘤缓解率高达83%

　　提到细胞疗法，大家首先想到的肯定是嵌合抗原(CAR)T细胞疗法。针对多类适应症的CAR-T已经获批上市，疗效出众，一度创造了新的“治愈”奇迹。

　　但基于T细胞的疗法并非唯一的细胞免疫疗法，今天基因药物汇带大家一起了解的就是另一种能够做到“杀死癌细胞”的免疫细胞——自然杀伤(NK)细胞的免疫疗法。

　　NK vs 血癌

　　就在昨天，Nkarta公布了两款不同的嵌合抗原受体(CAR)自然杀伤(NK)细胞的初期临床试验第一阶段结果。

　　公告中提出，Nkarta的总裁兼首席执行官Paul J. Hastings用了“惊人”与“卓越”来形容这两款药物。他表示，他们很高兴看到这两种方案在经过了大量预处理的患者群体中展现出了惊人的早期单药活性与卓越的安全性，数据令人鼓舞。

　　1、NKX101治疗急性髓性白血病

　　根据2022年4月21日时报告的数据分析结果，21例患者入组接受治疗，其中17例为急性髓性白血病(AML)，4例为高危骨髓增生异常综合征(MDS);前期治疗的中位数为3线，最多的患者已经接受了12线治疗。

　　其中，接受3剂给药(第0、7和14天)，并且每次输注最高剂量为10亿至15亿个CAR-NK细胞的治疗组，5例急性髓性白血病患者，整体缓解率为60%。

　　同样3剂给药，最高剂量为1亿至3亿的低剂量治疗组，6例急性髓性白血病患者的整体缓解率为67%。

　　此外接受2剂给药(第0和7天)的治疗组，最高剂量15亿个细胞的3例患者中未观察到缓解;1.5亿至4.5亿的4例患者中，整体缓解率为33%。

　　2、NKX019治疗B细胞恶性肿瘤

　　同样，根据2022年4月21日时报告的数据分析结果，13例患者入组接受了NKX019的治疗，其中包括5例侵袭性大B细胞淋巴瘤(LBCL)、3例B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、3例滤泡性淋巴瘤、1例套细胞淋巴瘤(MCL)和1例边缘区淋巴瘤(MZL)患者。

　　患者前期治疗的中位数为4线，最多的患者接受了7线治疗。除此以外，所有患者接受的治疗方案均为3剂(第0、7和14天)。

　　在所有这些非霍奇金淋巴瘤患者当中，最高剂量为3亿细胞的患者，整体缓解率50%;最高剂量为10亿细胞的患者，整体缓解率为83%。

　　3、CYNK-001治疗急性髓系白血病

　　除了上面两款CAR-NK疗法，一些未经过基因修饰的NK细胞疗法，同样也展现出了不错的潜力。

　　举例来说，Celularity公司研发的CYNK-001就在去年年底获得了FDA授予的快速通道资格，用于急性髓系白血病的治疗。这是一种非转基因的，冷冻保存的人类胚胎造血干细胞衍生的NK细胞疗法。

　　目前，这种疗法的临床试验正在进行当中，安全性与疗效均在评估当中。不过，药企已经公开了一些患者的病例。

　　根据公开信息，一位NPM-1阳性、FLT3阴性的急性髓系白血病患者接受了54亿个CYNK-001细胞的回输治疗，原本治疗前存在的微小残留病灶，至治疗后一段时间都得到了彻底的清除。后续随访也证实，CYNK-001细胞持续存在于他的体内，为他提供了长久的保护。

　　NK vs 实体瘤

　　除了各类血液系统肿瘤，在实体瘤的治疗这方面，NK细胞疗法也迅速地展现出了卓越的潜力。仅近期公布了数据的NK细胞疗法，就已经覆盖了不少的实体瘤类型。

　　1、NK细胞疗法治疗胃癌

　　CYNK-101是一款经基因修饰的的，冷冻保存的人类胚胎造血干细胞衍生的自然杀伤(NK)细胞疗法，属于同种异体来源的细胞疗法。目前这款疗法，已经获得了FDA授予的快速通道资格，作为联合用药方案，治疗HER2阳性的晚期胃及胃食管结合部腺癌患者。

　　根据Ⅲ期临床试验的结果，化疗+曲妥珠单抗+派姆单抗治疗的整体缓解率为74.4%，其中完全缓解率为11.3%，中位缓解持续时间为10.6个月;而化疗+曲妥珠单抗+安慰剂治疗的整体缓解率为51.9%，其中完全缓解率为3.1%，中位缓解持续时间为9.5个月。

　　方案中派姆单抗的依据，主要为KEYNOTE-811试验的结果。而CYNK-101的加入，根据研究者的分析，有望对抗这一方案的耐药性，进一步延长患者从治疗中获益的时间。

　　2、NK细胞疗法治疗食管癌

　　另一款在去年年底获得FDA授予的孤儿药资格的NK细胞疗法，是Dragonfly Therapeutics研发的DF1001，目前的适应症为食管癌。

　　DF1001是一种自然杀伤细胞(NK细胞)疗法，靶向HER2，目前正在进行人体Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT04142711)，评估其在HER2实体瘤患者当中的安全性与初步疗效。

　　该预计预计招募共计220例患者，第一阶段将完成剂量递增试验，寻找药物的最佳用药剂量。目前的招募中心位于美国。

　　食管癌在癌症当中所占的比例并不高，但恶性程度很高，患者治疗效果并不理想。HER2在食管癌患者当中，属于检出率非常高的一种靶标。针对这一靶标的NK细胞疗法又能为我们带来什么惊喜呢?

　　我们拭目以待。

　　3、NK细胞疗法治疗卵巢癌

　　在2020年ASCO大会上，一款名为FATE-NK100的NK细胞疗法公布了小型研究数据。FATE-NK100是一款由Fate Therapeutics研制的细胞疗法药物，从可再生主诱导多能干细胞(iPSC)细胞系中衍生而出，属于一类“现成的”免疫细胞疗法。

　　在一项针对复发性卵巢癌患者的Ⅰ期小型研究中共纳入9例患者，均接受FATE-NK100的治疗，其中6例患者病情可评估。结果显示，2例患者病情稳定;另有1例患者达到了部分缓解，即肿瘤体积缩小约47%(如图)。

　　什么是NK细胞疗法

　　NK细胞的全称是自然杀伤细胞，也就是Natural Killer cell。这是一种存在于人体的免疫细胞，主要在体液免疫的过程中发挥作用——换句话说，这是一种不需要预先“致敏”，直接就能发挥杀死癌细胞或病毒等其它病原体的，具有非特异性杀伤能力的免疫细胞。

　　NK细胞的功能正如它的名字所描述，“自然”与“杀伤”。

　　“杀伤”代表了其对于癌细胞(以及其它病原体)的作用效果，“自然”则是指，NK细胞杀伤癌细胞的效果，并不依赖其它的免疫细胞(比如B细胞)来呈递抗原——这是一种非常独立的，能够自己发现癌细胞、自己攻击癌细胞的免疫细胞。

　　除了独立自主，NK细胞还特别“乐于助人”。通过NK细胞杀死癌细胞并释放抗原，B细胞可以产生更多有针对性的抗体，进而激活更多的T细胞，更好地消除癌细胞。

　　总而言之，NK细胞在抗癌的过程当中就像是一个“前哨”，可以与癌细胞战斗，也会将癌细胞的信息传给其它的“战士”，号召大家共同抗癌。

　　近期，NK细胞疗法的新进展越来越多，在国际上也受到了更多的认可。我们相信，这种陪伴人类共同演化数百万年的人体免疫细胞，必定能够在现代的癌症治疗当中，迸发出全新的活力。

　　希望尝试NK细胞及其它细胞免疫疗法的患者，可以联系基因药物汇了解详情，提交病历资料进行申请。