名噪一时的car-t疗法却只是血癌"神药"?这些实体瘤cart细胞疗法和cart临床试验也值得期待

　　提到癌症治疗，近半年里最大的热点，毫无疑问是CAR-T细胞疗法。从去年、尤其是从去年下半年至今，大量CAR-T疗法“扎堆”问世，这种抗癌“新势力”正在迅速崛起。

　　不过伴随着卓越疗效的，是CAR-T疗法高昂的价格。“120万一针”这样的代价究竟值不值得，一度成为大家谈论的焦点。

　　除了价格，CAR-T疗法当前的适应症，也成了横亘在患者与新疗法之间的阻碍。目前国内外已经获批上市的几款CAR-T疗法，适应症都是淋巴瘤、骨髓瘤、白血病，尚且没有任何一款能够用于实体瘤。再加上目前CAR-T疗法在实体瘤当中的进展比较缓慢，有很多人发出了疑问：这种血癌的“神药”，是不是并不适合实体瘤?

　　但事实上，也有一部分CAR-T疗法在实体瘤领域取得了突破。尽管它们发展没有那么快，但希望还是有的!

　　1、胃癌,以及一部分实体瘤

　　Claudin 18.2属于紧密连接蛋白家族中的一种亚型，在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌(60%~80%)、胰腺癌(50%)、食管癌(30%~50%)和肺癌(40%~60%)等，但是在正常组织中几乎没有表达，因而具有出色的治疗潜力。作为一个胃癌的新兴靶点，Claudin 18.2最大的特点在于，过半数的患者能够跨过“突变类型”这个门槛，有机会使用这一靶点的药物。

　　CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂，也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一，在CAR-Claudin 18.2-T细胞疗法当中很有代表性。

　　2021年ESMO大会更新的疗效数据非常出色：接受CT041治疗的患者，所有患者的整体缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者整体缓解率为57.1%。对于既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者，整体缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

　　毫无疑问，CT041是所有针对实体瘤的CAR-T细胞疗法当中进展最快、当前疗效最理想的方案之一。目前这一方案仍在招募受试者，有机会尝试的患者一定不要错过!希望了解相关项目的患者，可以咨询基因药物汇获取帮助。

　　2、脑胶质瘤

　　位于脑部的恶性肿瘤，不论是原发或者转移的，危险性都会更严重，治疗起来也会相对更困难。脑胶质瘤就是一种起源于神经胶质细胞的颅内肿瘤，也是最常见的原发性颅内肿瘤。这类患者的治疗以手术切除为主，结合放化疗，但整体来说疗效欠佳。

　　用免疫细胞来治疗脑部肿瘤是一种很有创造性的尝试，但幸运的是我们看到了希望。根据研究，使用GD2导向的CAR-T细胞疗法(GD2-CART)治疗H3K27M突变的弥漫性脑桥脑胶质瘤(DIPG)和脊髓弥漫性中线神经胶质瘤(DMG)的儿童和年轻成年患者，都表现出了有潜力的疗效。

　　目前这款疗法公开的试验还比较初期，仍在探索一个安全并有效的剂量水平(通俗来说就是给患者输注的细胞数量)，不过已经展现出了不错的潜力：10例病灶可评估的患者，9例展现出了影像学和/或临床获益。

　　其中，一名患有sDMG的31岁患者，肿瘤几乎完全消失(体积缩小>95%);另一名患有DIPG的17岁患儿，脑桥肿瘤几乎完全消失(体积缩小>98%)。

　　对于脑部肿瘤来说，这个疗效非常不错!

　　3、表达间皮素的实体瘤

　　间皮素又称MSLN，这是一个近期在CAR-T以及CAR-NK疗法当中比较热门的靶点。

　　正常情况下，MSLN在间皮细胞当中表达，其功能与细胞粘附有一定的关联。MSLN在多类人类肿瘤当中过表达，常见的包括间皮瘤(85%~90%)、胰腺癌(80%~85%)、卵巢癌(60%~65%)、肺癌(60%~65%)、胆管癌(60%~65%)、胃癌(50%~55%)、结肠癌(40%~45%)、胸腺癌(40%~45%)、食管癌(35%~40%)、乳腺癌(25%~30%)以及子宫内膜癌(20%~25%)等。

　　这样的特点，让MSLN自发现以来就成为了细胞免疫治疗研究的焦点。它就像是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。

　　MSLN：间皮素;APC：抗原呈递细胞;ADC：抗体-药物偶联物;mAb：单克隆抗体：CAR-T：嵌合抗原受体T细胞

　　至于靶向MSLN的CAR-T细胞疗法，在研的临床试验项目很多，其中部分已经公开了数据，覆盖的癌种同样丰富。

　　有胰腺导管腺癌患者通过CAR-MSLN-T疗法达到部分缓解，及胰腺癌患者通过CAR-MSLN-T疗法达到疾病稳定;恶性胸膜间皮瘤患者中，多例通过CAR-MSLN-T疗法显著地延长了无进展生存期达3.8~5.4个月。此外，卵巢癌等比较多发的癌种当中，同样有患者显著获益。

　　目前，靶向MSLN的CAR-T及CAR-NK疗法临床试验正在招募患者，部分癌种患者有望入组。希望尝试这类新方案的患者，可以联系基因药物汇了解详情，提交病例进行入组筛选。

　　4、甲状腺髓样癌

　　让CAR-T疗法有底气挑战甲状腺髓样癌的，是GFRα4蛋白这个特殊的靶标。

　　GFRα4蛋白和甲状腺髓样癌是什么样的关系呢?Roger B. Cohen博士表示，据他所知，所有的甲状腺髓样癌细胞都会表达这个东西，而且GFRα4蛋白是甲状腺髓样癌细胞独有的靶标。

　　这样的特质让靶向GFRα4蛋白的CAR-T细胞成为了甲状腺髓样癌的一种有潜力的疗法。只要想一想CAR-Claudin 18.2-T细胞疗法对于胃癌的价值，就能明白这种靶向GFRα4蛋白的CAR-T疗法的意义了。

　　这一类型药物的第一阶段试验刚刚注册，还没有可供参考的人体试验疗效数据。不过我们非常期待它在后续试验当中的表现。

　　什么是CAR-T疗法

　　CAR-T细胞疗法的名声，在新兴的免疫治疗领域可以说是非常的响亮，作为细胞免疫的代表之一而受到广泛的重视。

　　通常情况下，CAR-T细胞疗法的流程从提取患者自身免疫T细胞开始。通过分离患者自体免疫T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，为它们装备能够识别癌细胞表面特定抗原的嵌合抗原受体(CAR)，能够将这些抗癌能力普通的免疫细胞，改造成抗癌能力更加强大的CAR-T细胞。

　　随后，在实验室中将这些接受了改造的CAR-T细胞大量扩增，再输注回患者体内。回到患者体内之后，这些特殊的T细胞就如同装备了新“武器”的军队，如虎添翼，能够对细胞进行更加有效的杀伤。

　　这样的特点与优势，使CAR-T细胞疗法成为了癌症治疗的一个全新的突破点、热点，获得了越来越多的认可，在更多的适应症上得到了应用。希望尝试CAR-T疗法以及其它免疫细胞疗法的患者，可以联系基因药物汇了解详情。

　　关于CAR-T,我们还需要重视这一点

　　说过了CAR-T疗法在疗效方面的优势，我们再来谈一谈这种疗法在安全性方面的关键点。

　　接受CAR-T细胞治疗，患者需要向体内注射数以千万计的、强壮而充满杀伤力的免疫细胞。尽管这些免疫细胞都是经过了体外修饰的、只会攻击带有特定靶点的细胞的“特种兵”，但是它们的到来，仍然会不可避免地在患者体内掀起一阵“风暴”。

　　就比如说细胞因子风暴。

　　细胞因子释放综合征又被称为“细胞因子风暴”，是一系列症状的统称，因免疫细胞激活、大量释放细胞因子进入体内而导致。发生细胞因子风暴时，患者全身炎症增加、遍布各个器官，最严重时可能导致器官衰竭甚至死亡。

　　这种不良反应主要见于各类与免疫相关的治疗方案当中，PD-1/PD-L1抑制剂也可能导致这一情况。目前在研或上市的部分CAR-T细胞疗法也因为这种不良反应接过FDA的黑框警告，提示在应用过程中必须提高重视。

　　在CAR-T细胞输入患者体内后，在靶细胞的刺激下，CAR-T细胞会快速扩增，并释放大量的细胞因子来杀伤靶细胞。因此总的来说，细胞因子风暴不仅仅是一种常见的“副作用”，也是CAR-T细胞发挥治疗作用时不可避免的临床表现。幸而并不是每一种程度的细胞因子风暴都会致命，只要密切观察、及时应对，这种“风暴”仍然会更多地伤害到患者体内的“恶人”(也就是癌细胞)。

　　除了最危险的这一种，免疫相关性肺炎等等常见的免疫治疗不良反应，都可能发生于CAR-T治疗的过程中。部分在研疗法因此被暂停，因此患者在接受治疗之前，一定要准确完整告知自己前期治疗中发生过的不良反应，供医生评估。

　　总的来说，对于CAR-T疗法，大家一定要谨慎使用，不可盲目追捧，但也不必过分悲观或排斥——我们应该充分利用这些新疗法、新技术来有效改善患者的生活质量、延长生存期。在抗癌的路上，它们都是我们与癌症“战斗”的有力武器。