国产CAR-T疗法CT041迎来新发展,进入确认性II期临床试验

　　随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液前后在中国获批上市，西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”，中国在2021年正式迎来细胞免疫治疗元年，并有望在2022年迎来井喷期!

　　这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。

　　刚过仅仅3天，实体瘤免疫细胞领域又传来好消息!

　　2022年3月3日，科济药业公司自主研发的CAR-T细胞候选产品CT041获中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)同意进入确证性Ⅱ期临床试验，主要治疗既往接受过至少二线治疗失败的Claudin18.2(CLDN18.2)表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌(GC/GEJ)。

　　截止到3月3日，CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在，可喜可贺!

　　Claudin 18.2成胃癌治疗热门靶点,CAR-T产品CT041应运而生

　　在过去的十年中，靶向治疗和免疫治疗已经彻底改变了各种癌症的治疗方法。尽管曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌患者进行靶向治疗，但生存率一直很低，主要是由于疾病进展和与治疗相关的毒性。活跃发展的一个领域是寻找理想的单克隆抗体(IMAB)，从而避免不必要的副作用。基于此，众多研究人员将目光锁定一一个新兴胃癌治疗性靶标——Claudin 18.2，这个靶标的发现也翻开了胃癌靶向治疗的新篇章。

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

　　基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。

　　全球首个!科济药业CT041获美国FDA授予再生医学先进疗法资格

　　2022年1月10日，CAR-T产品CT041被美国食品药品监督管理局(FDA)授予 “再生医学先进疗法”(RMAT)资格，用于治疗Claudin18.2 (CLDN18.2)阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌(GC/GEJ)。

　　据公开可查的资料显示，CT041是全球首个获RMAT资格的实体瘤CAR-T产品。

　　又攻下一城!CT041的临床试验申请获加拿大卫生部批准

　　据美通社报道，2021年11月22日，科济药业自主研发的CT041，一种针对CLDN18.2的自体CAR-T候选产品，已获得加拿大卫生部关于临床试验申请的无异议函，这意味着CT041获批进入加拿大临床试验阶段。

　　截至公告日，CT041为全球唯一靶向CLDN18.2的、且已获得美国食品药品监督管理局、中国国家药监局和加拿大卫生部IND批准、并正在进行临床试验研究的CAR-T细胞免疫治疗方法。

　　CAR-T疗法实体瘤又有新突破!国产CT041获欧洲优先药物资格

　　2021年11月15日，CAR-T疗法针对实体瘤领域的进展又迎来喜讯!科济药业公告称，欧洲药品管理局(EMA)已授予自主研发的CAR-T产品CT041优先药物(PRIME)资格。CT041是一种针对claudin18.2 蛋白 (CLDN18.2) 的自体 CAR T 细胞候选产品，用于治疗胃/胃食管交界处癌 (GC/GEJ)。据悉，入选PRIME有助于缩短药物上市时间。

　　值得一提的是，这是全球首个获得优先药物资格的实体瘤CAR-T产品。这意味着，CT041有望成为全球首个获批上市的实体瘤CAR-T产品，从而实现CAR-T在实体瘤领域的突破。消息一经传出，二级市场表现较为振奋，截止当日股市收盘，科济药业涨幅5.75%。

　　晚期胃癌的新希望!国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO

　　嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)无疑是最令人期待的治疗手段之一。这项技术近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

　　但是，全球约90%的癌症病例是实体肿瘤，CAR-T疗法在肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中虽然也取得了一定的疗效，但是少之又少，因此，国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

　　CT041作为首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞首次亮相于2019年的ASCO年会上，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗的12例转移性腺癌(胃癌7例、胰腺癌5例)患者，均未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。

　　11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例、胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。

　　并且，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。

　　就在9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!

　　此项研究为中国开展、多中心、开放标签的I期临床试验，截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者接受CT041输注并完成至少12周的评估。

　　其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，28例患者细胞输注剂量为2.5×108CAR-T细胞，6例患者输注3.75×108，3例患者输注5×108 CAR-T细胞。约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。

　　研究数据颇为亮眼

　　1)总疗效：所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

　　2)既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

　　3)28例胃癌/胃食管结合部癌各亚组：在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，客观缓解率均可维持在50%或以上。

　　4)安全性：CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征(ICANS)。

　　典型病例

　　01、04号患者 53岁 男性

　　来源 CARsgen Therapeutics

　　晚期胃癌伴肝、肺、骨转移和多发淋巴结和腹膜转移，已接受包括 PD-1 抗体在内的2种全身治疗，CLDN18.2 60%(3+)，接受CAR-T治疗后，肿瘤缩小近50%，持续缓解32周。

　　02、08号患者 57岁 女性

　　来源 CARsgen Therapeutics

　　GC 有腹膜转移和玛丽约瑟夫结节(恶性肿瘤转移到脐部形成的结节样病变)，之前接受过3线疗包括PD-1抗体，CLDN18.2 80%(2+)，接受CAR-T治疗后达到部分缓解，并且持续反应超过56周。

　　目前，无癌家园有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!

　　除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，传奇生物还启动了一项靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S，用于治疗晚期胃腺癌患者，目前也正在进行临床试验招募中。

　　任重道远,CT041有望为更多实体瘤带来新的希望!未来可期!

　　作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花!此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景!

　　2020年5月，FDA批准了CT041人源化抗claudin18.2自体嵌合抗原受体CAR-T细胞用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可!

　　CT041为全球唯一获得IND许可的靶向CLDN18.2 CAR-T，在2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌;2021年，CT041先后获得欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定、欧洲“优先药物”(PRIME)资格;2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”(RMAT)资格。。

　　截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

　　今年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

　　希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益!

　　参考文献

　　https://www.carsgen.com/en/media/news/carsgen-announces-ct041-car-t-cell-product-candidate-granted-rmat-designation-by-the-fda/