国产PD-1信迪利单抗"出海"首战失利,有哪些值得关注的点

　　上次我们专门报道FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议的内容，还是6项免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂)适应症的加速批准的复审。当时我们就指出，ODAC会议更重要的一个特点在于——患者的实际需求正在受到越来越多的关注。

　　即使一款药物的疗效并没有非常明显的优势，当患者的治疗需求出现空白的时候，审核机构也会酌情允许它的应用;但当患者已经有了更好的替代选择的时候，一款药物很可能就会不再受到欢迎。

　　上周的ODAC会议上，信迪利单抗在美国的上市申请遭到14对1的高票数比例驳回。经典国产PD-1抑制剂的“出海”之路，甫一开始，就撞上了一块“暗礁”。

　　但失败也是有价值的。信迪利单抗的“出海”首战失利，对于我们来说，有哪些启示?

　　FDA接受了上市申请的药物当中，包括了补充数据、补充试验等等的情况之后，获批率有大约九成，这也是为什么我们经常将“接受申请”视作上市的前奏的原因。

　　不过信迪利单抗这一次的情况确实有点特殊，比较遗憾。一般来说，ODAC会议的结果，和FDA审批的结果99%是相同的，如果不同还要受美国国会的审查。

　　比疗效更重要的,是填补空白

　　单说疗效，其实信迪利单抗的疗效还是很不错的，去年6月，信迪利单抗的联合方案获得我国的NMPA批准，已经在国内真正实现了各类晚期非小细胞肺癌一线治疗“通杀”，适应症覆盖了鳞状以及非鳞状非小细胞肺癌。

　　根据ORIENT-11试验的结果，信迪利单抗在无进展生存期方面，对比化疗的优势比较显著(非鳞非小细胞肺癌为8.9个月 vs 5.0个月)。除此以外，信迪利单抗的缓解率以及长期疗效，都超越了化疗。

　　但是反过来说，目前信迪利单抗已有的数据，也只证明了这一方案的疗效超越了化疗。委员会在评审会议中得出的结论认为，信迪利单抗给出的证据，并不能证明它满足了“患者当前尚未得到满足的需求”。

　　一方面，信迪利单抗给出的试验数据，完全基于中国的患者群体。委员会指出，受试者群体更加年轻，且主要为男性，吸烟者比例比起美国的普遍水平更高。

　　另一方面，ORIENT-11试验评估的是无进展生存期，并没有针对总生存期数据进行分析;而FDA对于转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗方案的批准，都是基于总生存期方面的改善而进行的。

　　同时，委员会也针对信迪利单抗试验过程中使用的知情同意书提出了一些伦理上的质疑。

　　目前，在美国，PD-1抑制剂已经是标准的非小细胞肺癌一线治疗选择，而信迪利单抗的试验设计是与化疗方案的对照试验。如果想要验证新方案的优势，与现有的方案，例如派姆单抗方案，进行头对头的试验，是很有必要的。

　　威尔康奈尔医学中心乳腺肿瘤内科主任Massimo Cristofanilli医学博士指出，包括中国在内，没有任何一个国家会接受一个纯粹在国外进行的试验的数据。这是一种对于本国患者负责任的表现。

　　不过值得注意的是，南加州大学综合癌症中心临床医学副教授Jorge J. Nieva，也就是这场会议当中唯一一位投了赞同票的专家，在会中指出，试验的过程不符合标准，并不代表着这款药物是失败的。他认为，FDA应当评估的是科学成果，而不仅仅是这个试验的过程。

　　国产药走向世界的进程,还需要关注这些

　　根据会议报告当中的总结，委员会认为，当前药物开发的首选国际标准是ICH E17。这一标准要求候选药物进行大型、随机，且允许跨地区机构进行监管的试验。仅仅在单一地区(例如中国)完成的试验，并不能代表这款药物在世界其它国家的表现也同样。

　　委员会建议研究方完善桥接试验，在新地区以小样本量的试验，与原地区的试验数据结果进行对照;或者在世界范围内其它国家补完Ⅲb期临床试验，与化疗进行对照;或者重新进行Ⅲb期试验，与派姆单抗进行头对头的对照试验。

　　前者难度最小，也是其它有意向“出海”的国产药物最简单的选择;中则有一定难度，耗资较大，但成功率相对较高;后者存在失败的可能性，且耗资最大，但一旦成功，就代表了另一种“新标准”的落成。

　　对于患者们有什么影响

　　影响是两方面的。

　　现有的、已经在国内获批或研究已经比较成熟的国产药，能不能在国外上市，对于国内患者来说其实没有太多实际的感受。不过国内外是相对的，ODAC展现出的态度，其实也很可能与未来国外药物需要在中国经历的“考验”比较类似。

　　这也就是我们所说的，“想要在中国上市，进口药物需要拿出以中国患者群体为基础的试验数据”。直接导致的，我们会看到很多已经在国外上市，或在国外研究已经比较充分的药物，为了在国内上市，而针对中国患者开展临床试验项目。

　　我们熟知的NTRK抑制剂拉罗替尼、恩曲替尼、瑞波替尼(TPX-0005)，EGFR/MET双靶点抑制剂JNJ-7372，MET抑制剂特泊替尼(Tepotinib)，新兴的Claudin 18.2抑制剂Zolbetuximab，FGFR抑制剂Erdafitinib，老牌PD-1抑制剂帕博利珠单抗(派姆单抗)等等，都在进行国内的临床试验。大家想进一步了解这些项目的话，可以咨询基因药物汇-临床新药招募中心。

　　另一方面，则是针对一些在研的、或未来可能投入临床的国产新药。我国在创新药的研发方面起步较发达国家晚，新药当中占比最大的属Me Too药物。

　　“Me-too”药又叫派生药，是占据市场绝大部分临床用药(以及新上市药)的药物类型。简单来说，别人研发出了一款新的原研药，我在它的基础上稍稍做一些结构修饰或者改进，就得到了一款新的“Me-too”药。一般来说，经过有价值的结构改进，Me-too的疗效会比原研药好一些，或者适应症广一些，例子可以举国内国际上百款PD-1抑制剂。

　　而“First in Class”(FIC)则是“同类第一”，指竞争中领先于其它产品，或遭遇其它产品上市的药物;疗效显著优于其它产品的又被称为BIC(Best in Class，同类最优)。如果没有特殊的优势，在FIC之后上市的药物的“生存空间”可能会受到非常严重的压制，甚至因为疗效不如前者，上市申请受到拒绝。

　　这样的例子也是存在的，比如在阿特珠单抗联合贝伐珠单抗(“A+T”)一线治疗肝癌适应症获批后，原本已经获得突破性疗法指定的派姆单抗联合乐伐替尼方案，其加速审批的申请遭到了FDA的驳回。其原因在于，这对组合的疗效并没有超越“A+T”组合。

　　如果几乎同期开始研发，试验进展也相似，那么成为FIC对于一款新药来说意义重大，当然难度也很高。但Me-too的存在对于整个医药界，尤其是对于患者们来说也很有意义，某个靶点的靶向治疗药物的普及、结构优化、成本降低、适应症扩充、疗效进一步提升等等，都可能通过Me-too的研发来实现。

　　一个完全无人跟随的研究方向，就算FIC再标榜自己的重要性，也难以让人信服;而真正具有突破性、颠覆性以及实际应用价值的重磅药物，比如拉罗替尼(NTRK抑制剂)、奥希替尼(第三代EGFR抑制剂)、普雷西替尼(RET抑制剂)、AMG-510(KRAS抑制剂)之类，就算研发的门槛再高，也会有无数药企紧随其后。

　　目前，我国药企针对Me-too的研发较多，对FIC的投入稍微少一些，且与水平更发达的国家还存在一定的差距，但在创新方面的投入仍然是可观的。整体来说，这是一个比较积极的发展态势，创新、改良与普及相结合，必定会创造一个更有活力的研发市场，而患者自然也更有希望从中获得帮助。