癌症肿瘤NK细胞免疫治疗,NK细胞是什么细胞,NK细胞免疫疗法指导手册(患者版)

　　免疫疗法的出现，让人们看到了攻克癌症的希望。在过去的十年中，免疫疗法已经成为癌症研究最热门的领域之一，从根本上改变了许多患者对疾病的治疗方式，它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。

　　除了大家熟知的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1，过继性细胞免疫治疗也在国际舞台上大放异彩。目前在血液肿瘤中被誉为“治愈系”的CAR-T疗法已经有5款获得了美国FDA的批准，2款获得了中国NMPA的批准。除此之外，2022年1月，全球首款针对实体瘤的细胞免疫疗法TCR-T也获批上市，开启了实体瘤细胞免疫治疗的新纪元!

　　除了基于T细胞的免疫疗法，近两年，NK细胞疗法取得了前所未有的突破。在参与免疫应答的过程中，NK是首当其冲发起攻击的免疫细胞，有望成为攻克癌症的又一把利剑。

　　初识免疫系统中的"吹哨人"-NK细胞

　　先带大家认识下NK细胞。NK细胞

　　全称：自然杀伤细胞

　　来源：直接从骨髓中衍生，其发育成熟依赖于骨髓的微环境

　　功能：NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体(如真菌和寄生虫)、同种异体移植的器官、组织等。

　　NK细胞全名自然杀伤细胞(Natural Killer cell，NK)，与T、B细胞并列为第三类群淋巴细胞。NK细胞较大，含有胞浆颗粒，故称大颗粒淋巴细胞。它有三个最大的特点：

　　第一，它是人体与生俱来的免疫系统，绝对是走在最前方的战士，几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。

　　第二，具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。启动时间最快，而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。

　　第三，情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

　　因此，杀癌效果强大。

　　说的通俗点，我们体内的免疫战斗和电影中演绎的抗敌战争如出一辙，需要各类免疫细胞明确分工，制定缜密的作战计划，协同作战，一举歼灭敌人。

　　而在与癌细胞较量这场战争中，NK细胞是最值得敬畏的”吹哨人“!

　　NK细胞不仅首当其冲，第一个到达肿瘤微环境直接杀伤癌细胞，同时还会吹响战争的号角，分泌秘密武器趋化因子，募集树突细胞(CD103 +DC)，相当于告诉体内的其他免疫军团前来协同作战。然后，活化的树突细胞携带肿瘤抗原到淋巴结，将癌细胞的特征呈递给杀手T细胞。T细胞再赶往战场与NK细胞一起杀灭癌细胞。

　　NK细胞的杀癌机制

　　NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK细胞有三方面抗癌作用：

　　一，对肿瘤细胞的直接杀伤。通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞;

　　二，通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的杀伤作用;

　　三，形成ADCC作用(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)。B细胞找到癌细胞时，就会悄悄的把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为标记提醒NK细胞，见到这个标记的NK细胞就见一个杀一个。在巨噬细胞和B细胞的帮助下，杀癌士气大增。

　　NK细胞攻击癌细胞

　　NK细胞瓦解癌细胞

　　NK细胞消灭癌细胞

　　基于NK细胞的免疫疗法已问世

　　尽管NK细胞可以迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞，但是人体内NK细胞数量较少，仅占白细胞的10%。并且研究发现，人类到了25岁以后，免疫力下降，NK细胞数量变得更少，肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变，不能非常有效地发挥抗癌作用。

　　研究人员现在正在开发多种方法来释放NK细胞针对肿瘤的活性，从而提高基于NK细胞的治疗的效力和特异性。目前国际上用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要有三大类：

　　01、体外活化的自体或异体NK细胞治疗

　　目前国内和国际上专注于“过继性”NK细胞疗法，是从供体收集NK细胞，并在实验室扩增至数亿级别，将其注入患者体内。这已被相关临床实验初步证明是安全的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。

　　02、联合免疫检查点抑制剂等单抗药

　　检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合，可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。

　　尽管NK细胞对抗肿瘤的杀伤机制是非特异性的，并不依赖于肿瘤相关抗原的识别，但同样存在免疫检查点的激活或抑制机制。肿瘤细胞可以表达的针对NK细胞免疫检查点的配体，能够抑制NK细胞介导的肿瘤细胞裂解，因此，以限制这种抑制作用，目前开发一系列针对肿瘤-NK细胞的抑制型免疫检查点的抗体。

　　如抗EGFR的西妥昔单抗，西妥昔单抗可以激活NK细胞的ADCC 效应，并启动NK细胞的适应性免疫应答。

　　03、构建全新的CAR-NK细胞免疫疗法

　　嵌合抗原受体改造的NK细胞(CAR-NK细胞)：能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域(如scFv)识别肿瘤特异性抗原;一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域(CD3ζ 链)可以诱导NK细胞的活化。

　　NK细胞疗法在各类癌症中的国际研究进展

　　01、肺癌-客观缓解率翻倍!国内NK联合PD-1研究数据惊艳

　　2020年5月，国内一项发表在国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上的NK细胞联合PD-1研究引起了广泛的关注。研究最终招募109例PD-L1高表达非小细胞肺癌患者，随机分为A组(55例)接受NK细胞联合PD-1(派姆单抗)、B组(54例)仅接受派姆单抗。结果显示：A组的客观缓解率(ORR)为36.5%，明显优于B组的18.5%。这表明，派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗近1倍。此外，A组的总生存期和无进展生存期显著延长。

　　来源：https://www.jci.org/articles/view/132712

　　02、肺癌-ASCO高调亮相!NK细胞联合K药治疗肺癌再添力证

　　2020年ASCO大会上，NK联合PD-1或将成为晚期肺癌治疗的免疫王炸组合得到了初步证实!

　　SNK01是一种新型的自体NK细胞疗法，具有更强的抗癌效果，已发现对几类肺癌细胞系具有杀伤作用。

　　这项研究纳入了20例IV期PD-L1阳性的非小细胞肺癌(PD-L1 +，EGFR-，ALK-)，这些患者接受了一线铂类治疗并失败了，随机分配至两组：

　　A组接受PD-1(派姆单抗)+SNK01治疗(每六周2 x 10⁹或4 x 10⁹个细胞)

　　B组患者仅接受派姆单抗，在21天周期的第1天注射。

　　结果显示：

　　●联合治疗组的总体缓解率(ORR)为44%，与Keytruda单独治疗的0%相比，明显更高;并且接受最高剂量的NK细胞治疗的患者的ORR可以达到50%;

　　●中位无进展生存期(PFS)：联合治疗组为8个月，单药治疗组仅为1.6个月;

　　●与单独使用Keytruda的25%3-5级毒性相比，用联合治疗的患者没有与治疗相关的毒性，并且总体生活质量更好。

　　03、淋巴瘤-客观缓解率100%!新型NK细胞疗法锋芒初现!

　　1)所有四名患者均出现强烈响应，病灶显著缩小，其中包含两名完全缓解和两名部分缓解，总体客观缓解率为100%;

　　2)没有观察到细胞因子释放综合征，神经毒性综合征或移植物抗宿主病的事件。

　　在2021年的AACR大会上，NK疗法作为一种新的癌症细胞疗法备再次成为焦点!由全球知名的美国MD安德森癌症中心公布的一项脐血来源的自然杀伤(cbNK)细胞联合先天细胞接合剂(ICE®)AFM13(CD16A / CD30)治疗淋巴瘤的初步临床试验结果：客观缓解率达到100%引起了巨大的轰动。

　　04、白血病、淋巴瘤-客观缓解率73%!CAR-NK疗法效果显著

　　根据MD安德森癌症中心I / IIa期试验的结果，以CD19为靶点的脐带血来源的新型CAR-NK细胞疗法，在大多数复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的患者中显现出临床疗效，而且未观察到重大毒性反应。该试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上。在参与该研究的11位患者中，有8位(73%)对治疗有反应，其中7位完全缓解，这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。

　　输注后1个月内对CD19 CAR NK细胞疗法的反应明显，并且在输注后1年内确认了这项治疗的持久性。

　　这是一种新型的疗法，首先需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。这些CAR NK细胞回输给患者。

　　与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。由于NK细胞不会引起GVHD，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。这意味着您可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者。 从诊断到癌症治疗的时间大大缩短。

　　05、卵巢癌-国内首个"即用型"CAR-NK疗法临床实验获批

　　2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(Mesothelin，MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液”(简称：CAR-NK注射液)的临床试验申请。

　　据全球肿瘤医生网获悉，此款产品是国内首例“即用型”异体来源的CAR-NK产品。这也标志着我国的免疫细胞药物治疗实体瘤的研究迈入了新的里程碑!

　　06、胃癌-FDA授予全新NK细胞疗法快速通道

　　2022年1月18日，美国FDA授予全新的细胞疗法-基因修饰、冻存人胎盘造血干细胞衍生自然杀伤(NK)细胞CYNK-101疗法快速通道资格!用于与标准化疗、抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和PD-1抑制剂Keytruda(帕博利珠单抗，pembrolizumab)联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期 HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。

　　CYNK-101可以增强抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) ，直接提供NK 细胞杀伤肿瘤，并帮助 T 细胞功能和记忆。这款全新的疗法目前正在一项1/2a期临床试验，如果一切顺利，晚期胃癌患者有望迎来全新的免疫联合疗法，获得更长的生存。

　　除此之外，为了提高体内NK细胞的活性及数量，日本的研究人员将人体血液中抽取50ml，把极少量的NK细胞分离出来再扩增培养，使其数量增加到原来的1000倍，数量达到10亿-50亿个，再回输体内，把体内的癌细胞，老化细胞，病变细胞，细菌病毒等杀灭一遍，从而达到防癌抗癌，提升免疫力，延长生存期的目的。作为较早进军免疫治疗的国家，日本的细胞免疫疗法是国际上率先获得再生医疗批准作为辅助治疗的国家之一，想了解更多NK细胞国际进展的病友可致电全球肿瘤医生网医学部。

　　划重点：全球肿瘤医生网医学部提醒大家，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者起到的效果是保持生活品质的同时有延长寿命;而最适合接受细胞免疫疗法的其实是刚手术完，作为术后的辅助治疗法抑制复发，维持治疗效果的早期中期癌症患者;目前的研究显示与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。

　　癌症治疗从来都不是一种疗法就能大功告成的，需要多种治疗手段的联合治疗，手术、放疗和化疗的三大中流砥柱地位无人能撼动，但是这三大传统疗法并未带来所有癌症的治愈希望!因此，靶向药、免疫治疗和细胞治疗接连问世，来弥补传统疗法的不足。

　　肿瘤免疫环境的复杂性和多样性对免疫治疗有重要的影响。免疫检查点抑制剂(PD-1)、细胞治疗联合传统的治疗手段已经展现了良好的治疗前景。

　　通过修复肿瘤患者的免疫功能、提高其抗肿瘤能力将代表肿瘤治疗的发展方向。癌症免疫治疗、细胞免疫治疗的地位不容忽视。

　　所以最好的癌症治疗就是综合治疗。肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后，根据自身的经济情况，辅助细胞免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的。希望大家都能在合理的治疗下获得更大的生存获益。