没有驱动基因突变没有靶向药物怎么治疗,肿瘤免疫治疗的优势有哪些

　　提到免疫治疗药物的优势，很多患者都会笼统地想起，免疫药的疗效好、副作用少——发动自己的免疫功能来抗癌，那效果肯定有优势嘛。

　　但事实上，免疫药物的优势绝不仅仅是大家模模糊糊感觉到的这一点。这类药物为整个癌症治疗领域带来的，可以说是全新的血液，也可以称作一场巨大的变革。

　　那么，免疫治疗究竟有哪些“过人之处”呢?

　　没有驱动基因突变的患者,仍可获益

　　驱动基因突变，也就是我们经常提到的EGFR、ALK、ROS1等异常，是使用靶向药物治疗的重要前提之一。

　　而能不能用上靶向治疗，是患者治疗结局的决定性因素之一。一项针对不同类型癌症患者的统计结果显示，存在驱动基因突变且接受了靶向治疗的患者，中位总生存期为3.49个月;存在驱动基因突变且未接受靶向治疗的患者，中位总生存期为2.38年;不存在驱动基因突变的患者，中位总生存期为2.08年。

　　我们经常将靶向治疗药物称作癌症患者治疗中的“特效药”正是因为此。这一年的期望生存期差距，对于无靶向治疗药物可用的患者来说犹如天堑。

　　而免疫检查点抑制剂的问世打破了这种困境。这类药物将一部分没有驱动基因突变的非小细胞肺癌患者以及小细胞肺癌患者，归入了“能够从精准治疗中获益”的范围之内。

　　案例一[1]脑多发转移、癫痫,二线用免疫治疗,28个月仍无症状

　　一名45岁的男性患者，有非常严重的吸烟史，以及癫痫病史，脑部MRI发现患者脑内存在多发的转移病灶，结合活检诊断Ⅳ期肺腺癌。

　　患者的EGFR和ALK均为阴性，一线的全身治疗方案为顺铂+培美曲塞，后接受了全脑放射治疗。

　　二线治疗，患者接受了派姆单抗的免疫治疗，并且联合了肺部的射频消融。至治疗后28个月，患者仍无症状，病灶没有增大，也没有新发病灶，疾病控制良好。

　　案例二[2]广泛转移的小细胞肺癌,临床完全缓解

　　图中是一位86岁的小细胞肺癌患者的CT检查图像。患者的左肺内以及纵隔淋巴结多处转移，病理类型属于小细胞肺癌。

　　患者对于一线化疗不耐受，再加上高龄患者风险大，也在没有EGFR突变的情况下尝试了吉非替尼(一款EGFR抑制剂)的治疗，效果并不理想，肿瘤病灶体积持续增大。

　　此后，她尝试了PD-1抑制剂派姆单抗的治疗方案。尽管患者的PD-L1表达为阴性，且仅仅2个治疗周期后就因为间质性肺炎而停止了治疗，但此时的患者，病灶已经完全消失，达到了临床完全缓解!

　　上图为患者治疗前后的CT图像对比

　　此后的复查中，患者一直保持着临床完全缓解的状态。虽然惊人，但她确实只依靠着很短时间的治疗，快速地摆脱了癌症的困扰。

　　上述两个病例当中的患者，都不存在我们通常说的“驱动基因突变”，其中一位患者的PD-L1表达还被明确为阴性。但两位患者都从免疫检查点抑制剂治疗当中获得了长期的益处。

　　生存期"长尾",临床治愈

　　当患者维持5年甚至10年的临床完全缓解、也就是病灶完全消失的状态时，再次复发的风险就已经非常小了，可以视为患者已经达到了“临床治愈”。

　　而免疫检查点抑制剂的一大特点则是在于，这类药物治疗的患者的生存期有一个非常明显的“长尾”。换句话说，能够从免疫检查点抑制剂治疗当中获益、并且达到临床完全缓解的患者，有一部分能够取得长期的益处，甚至达到“临床治愈”的标准。

　　临床试验一、信迪利单抗联合方案,非小细胞肺癌一线"通杀"

　　2021年6月3日，信迪利单抗获批鳞状肺癌一线治疗适应症，标志着其终于真正做到了驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌一线治疗“通杀”。

　　根据已经公开的Ⅲ期ORIENT-12试验的结果，接受信迪利单抗+吉西他滨+铂类化疗的患者，6个月无进展生存率为41.1%，而安慰剂+吉西他滨+铂类化疗的患者只有24.7%在6个月时仍保持缓解、无进展生存。

　　研究人员评估的信迪利单抗方案治疗中位无进展生存期为5.9个月(独立评审小组评估为5.1个月)，单纯化疗方案中位无进展生存期为4.9个月。

　　从生存期的折线图中，我们可以清晰地看出，接受信迪利单抗方案治疗的患者的生存期图像，存在一个非常明显的、又长又平的“长尾”。也就是说，当对照组化疗患者基本都已经达到了无进展生存甚至总生存期极限、没有患者存活的时候，接受信迪利单抗方案治疗的患者，仍有一部分保持并且长期保持无癌生存或生存。

　　联合用药方案让"老药"焕发新活力

　　而以PD-1抑制剂为代表的各类免疫治疗药物，另一个非常重要的特点在于，它们非常擅长与化疗、靶向(尤其是抗血管生成抑制剂)等方案“联手”，共同创造出更加出色的疗效。甚至连免疫+放疗的方案，都被证实具有非常不错的潜力。

　　当然，这样的特点，也自然而然地使PD-1抑制剂的研发成为了每个药企都会涉猎的重要领域。

　　临床试验二、得瓦鲁单抗+化疗,全面超越单纯化疗方案

　　让我们以肺癌中治疗最困难的亚型小细胞肺癌为例。2021年7月14日，得瓦鲁单抗正式获得中国药监局批准上市，联合依托泊苷及铂类化疗(卡铂或顺铂)，作为小细胞肺癌一线新疗法。

　　该批准基于Ⅲ期CASPIAN试验的结果。该试验结果显示，接受得瓦鲁单抗+化疗方案治疗的患者，中位总生存期为13.0个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。

　　单看这一数据，差异可能不够明显。但如果我们将随访的时间线延长就会发现，接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，12个月生存率为53.7%，18个月生存率为33.9%，显著超过了化疗的39.8%和24.9%。

　　在无进展生存方面，两种方案治疗的患者中位无进展生存期相似，但接受得瓦鲁单抗+化疗的患者12个月无进展生存率为17.5%，接受化疗的患者仅为4.7%。

　　在响应率方面，得瓦鲁单抗治疗同样展现出了优势。接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，整体缓解率为68%，仅接受化疗的患者为58%。至接受治疗12个月时，得瓦鲁单抗治疗的患者中仍有22.7%保持响应，而仅接受化疗的患者为6.3%。

　　免疫治疗的加入，让化疗“老药”焕发了全新的活力，疗效再跨上一个新的台阶。

　　双免疫方案全面提升疗效

　　不仅仅是与化疗、靶向治疗药物“联手”，免疫药物与其它免疫药的“联合”也同样展现出了出色的效果。

　　在双免疫联合方案当中，最著名的当属“O+Y”(纳武单抗+伊匹木单抗)这对组合。这对双免疫组合的适应症横跨超过10大癌种，绝大部分适应症的疗效都明显超越了免疫单药，为免疫治疗提升疗效指出了一个全新的、可行的方向。

　　自此，越来越多的PD-1抑制剂及PD-L1抑制剂开始寻找适合自己的“搭档”。除了CTLA-4抑制剂以外，TIGIT抑制剂等等类型的免疫药物的潜力都得到了更加充分的发掘，让越来越多原本难治的患者得到了新的、有效的治疗方案。

　　临床试验三、免疫治疗"黄金搭档",横跨超过10类癌症

　　"第二代"免疫药物问世,开启免疫治疗新时代

　　“O+Y”的成功，一方面验证了“双免疫”思路的成功，一方面也证明了PD-(L)1与CTLA-4这对免疫检查点“黄金搭档”之间具有非常出色的协同效果。

　　那么，怎样才能在充分利用这两者的协同效果的同时，尽可能地避免因同时使用两款药物而造成的不良事件发生率上升呢?

　　与“双免疫疗法”不同，“双抗”是一种仅凭借一款药物，达到同时抑制两个免疫检查点效果的治疗方案，也被誉为“第二代”的免疫治疗药。越来越多的研究已经证实，这些“第二代”的免疫治疗药物，不仅能使免疫治疗的疗效达到“1+1”的效果，还能够尽可能地减少不良反应的发生。

　　临床试验四、国产"黄金搭档"靶点"双抗"惊艳ASCO

　　在2021年度的ASCO会议上，一款来自中国的PD-1/CTLA-4“双抗”药物KN046，公开了一系列最新的临床试验成果，为“双抗”的成就增添了浓墨重彩的一笔。

　　①非小细胞肺癌:联合化疗,疾病控制率可达到87.7%

　　在一项Ⅱ期临床试验中，研究者分析了使用KN046联合双铂类化疗治疗未接受过其它治疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的疗效。

　　截至2021年11月19日，共87例患者接受了试验。试验结果显示，在81例病灶可评估的患者中，整体临床缓解率达到了50.6%，疾病控制率达到87.7%。

　　截至数据发布时，患者的中位无进展生存期为5.9个月，且仍有82%的患者保持存活，12个月以及15个月生存率均为74.9%，且不论患者PD-L1表达水平如何，生存期的趋势相近。

　　②食管癌:联合同步放化疗,疾病控制率94.4%

　　根据2021年ASCO胃肠道研讨会上公开的一项临床试验数据，18例接受了KN046联合同步放化疗的复发或转移性食管癌患者，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率94.4%。

　　亚组分析结果显示，接受3 mg/kg剂量治疗的患者，疾病控制率为100%;2例患者达到了临床完全缓解。

　　2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。

　　临床试验五、另一款国产"双抗",临床试验正在招募

　　AK104是另一款由我国自主研发的PD-1/CTLA-4“双抗”药物。

　　截至2021年2月1日，30例不可切除的晚期肝细胞癌患者接受了AK104治疗肝癌的Ⅱ期试验。其中18例患者病灶可评估，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率为77.8%。

　　而在2020年中国肿瘤免疫治疗会议上，研究者还曾经公开了AK104治疗经治的复发或转移性宫颈鳞癌患者的疗效数据，整体缓解率达到47.6%。

　　这一数据显著超过了既往试验中，Balstilimab+Zalifrelimab的整体缓解率20.6%，O+Y组合(纳武单抗+伊匹木单抗)的整体缓解率23.1%~36.4%，以及PD-1抑制剂Balstilimab单药的11.9%，和派姆单抗单药的14.3%(PD-L1阳性患者)。

　　目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募患者。希望参与临床试验的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部了解招募详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

　　参考资料/部分图片及案例来源

　　[1] Complete response to pembrolizumab in a patient with extensive-stage small-cell lung cancer: a case report

　　[2] Pembrolizumab for non‐small cell lung cancer with central nervous system metastases: A two‐case report