三大T细胞免疫疗法CAR-T细胞免疫疗法、TILs免疫疗法、TCR-T细胞疗法"歼灭"癌症肿瘤各显神通

　　细胞免疫疗法治疗案例

　　2009年的秋天，对于41岁的Melinda Bachini来说终身难忘。就在儿子14岁生日的当天，她被诊断出患有罕见的胆管癌，被宣判生命只剩几个月，她的内心痛苦挣扎又不甘心。所幸命运对她不薄，现在已成为晚期胆管癌存活12年的幸存者!

　　她这一幸事全都得益于一种名为肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TILs) 的疗法。这段抗癌经历更是被报道在国际知名期刊《Science》上。她的抗癌故事更是激励着后来的医学研究者们来制定免疫治疗策略帮助其他癌症患者。

　　被诊断患有胆管癌的十年后，梅琳达·巴奇尼在2019年圣安·吉尔吉颁奖典礼上致辞，以表彰她的医生史蒂芬·罗森伯格博士。

　　接下来是出自纪录片《手术两百年》中的真实案例，全球历史上第一位接受CAR-T细胞疗法治疗白血病的儿童Emily的故事。

　　5岁时，Emily被确诊为急性淋巴细胞白血病，经历了将近3年的化疗、骨髓移植等一切可能的治疗都无效后，医生建议她的父母准备生命最后一段旅程的“安宁疗护”。就在这时，Emily进入美国宾夕法尼亚大学和费城儿童医院共同进行的CAR-T细胞治疗临床试验。

　　此后，Emily的人生发生了巨大反转。这种疗法彻底清除了她体内的全部癌细胞，直到多年后都没有复发。每一年，Emily都会发布纪念自己“cancer free”的照片，到2021年5月，已经是第9个年头。

　　上述两个极为有名的案例中说的新疗法，都是基于T细胞的免疫细胞疗法。

　　作为白细胞的一种，T细胞有着不可替代的作用，被称为人体内的特种兵，一旦遇到癌细胞，便会主动出击，歼灭敌人，因此称为“杀手T细胞”!

　　但是癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，会伪装自己，让T细胞无法识别出它们，那么到底要如何唤醒体内的T细胞来歼灭癌细胞，国内外的医学研究者们取得了前所未有的突破。目前，基于T细胞的免疫疗法有三大类已问世，下面小编就带领大家看看这三大类疗法的最新进展!

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法

　　要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的CAR-T绝对是焦点之一。

　　CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

　　无癌家园专家科普:CAR-T免疫疗法的工作原理

　　CAR-T技术在血液肿瘤方面已经取得了良好的疗法，但在实体肿瘤方面尚处于招募符合的患者进入临床试验的阶段。

　　爆!国内首款CAR-T疗法获批上市!中国迎来细胞免疫治疗元年

　　虽然我国CAR-T技术起步较晚，但国内市场规模大，一直尚未有CAR-T疗法获批上市。根据 Clinicaltrials.gov 网站上的数据，中国成为2017年9月注册CAR-T试验最多的国家。截至2021年5月27日小编查询，全球总共有1301个CAR-T临床试验正在开展，中国注册的CAR-T试验的数量已达到478个!

　　就在6月22日，我国CAR-T领域的空白终于被打破!

　　小编得知一个重磅喜讯：中国国家药品监督管理局(NMPA)最新公示，复星凯特生物科技有限公司(以下简称 “复星凯特”)靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品阿基仑赛注射液(又称阿基仑赛，FKC876)正式获批上市。

　　这是中国首个获批上市的CAR-T疗法，全球第6款获批上市的CAR-T疗法。相信紧随其后，中国将迎来CAR-T细胞疗法井喷时代。

　　无癌家园临床招募

　　目前，无癌家园正在对一款CAR-T细胞疗法进行招募，主要是关于晚期实体瘤的临床研究。

　　其中涵盖14大癌种，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、滑膜肉瘤、头颈癌。

　　具体的入排标准可详情咨询无癌家园医学部，会进行详细的医学评估。

　　接下来，无癌家园的小编就给大家一一回顾下CAR-T疗法在各癌种中颇为出圈的临床研究，希望为各位癌友们提供新的治疗选择。

　　CAR-T细胞免疫疗法治疗肝癌

　　今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。

　　截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

　　CAR-T细胞免疫疗法治疗胃癌及胰腺癌

　　中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

　　2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。

　　CAR-T细胞免疫疗法治疗卵巢癌

　　2月18日，国际一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。

　　结果表明，CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。

　　CAR-T细胞免疫疗法治疗非小细胞肺癌

　　301医院在国内率先开展CAR-T疗法，成果显著。韩为东教授曾报道过利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性(EGFR表达超过50%)的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。

　　研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。

　　图A中患者1在输注CAR-T细胞后，通过CT扫描显示其胸腔积液减少，转移性肺门淋巴结和胸膜结节轻度缩小(箭头)。

　　图B中CT图像显示患者8的原发性肿瘤缩小(箭头);

　　图C中CT检查发现CAR-T治疗后患者9的胸腔积液吸收和肺部病变明显消退。

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗

　　TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　疾病控制率89%!LN-145疗法获FDA突破性疗法称号!

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。

　　在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。

　　结果显示：

　　1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答;

　　2、疾病控制率为89%;

　　3、中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答;

　　4、没有任何严重的副作用发生。

　　5、疾病控制率89%!首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号!

　　典型患者病例

　　接下来小编专门找到一些关于TILs治疗各类癌症的相关临床病例，以供各位癌友们参考，也希望给各位带来更多生存的希望!

　　四期肺癌,使用TILs疗法4周后肿瘤缓解,9个月后完全消失

　　当了28年律师的Sheri Pummill被确诊患有4期非小细胞肺癌，无法进行手术，化疗方案并不奏效，伤害又大，她决定尝试TILs疗法。

　　在TILs治疗之前，Pummill接受了nivolumab(一种免疫检查点抑制剂)的治疗，以便让TILs发挥更大的杀伤效果。

　　惊喜的是，在治疗4周后，CT扫描显示，她的肺部肿块缩小了38%，直到9个月后，再次扫描已经没有任何肿瘤了，已达到完全缓解!

　　CT扫描图(图1位治疗前，图2是治疗4周后，图3位治疗40周后)

　　TILs免疫疗法招募

　　目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括肺癌、食道癌、卵巢癌、宫颈癌)等癌种。若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。

　　9年无复发,TILs疗法治疗黑色素瘤疗效强劲

　　一项针对TIL治疗转移性黑色素瘤的I / II期可行性研究，以评估可行性和临床有效性。

　　一共10名患者接受了治疗，有5例显示出明显的临床反应，其中包括2例完全缓解的患者，持续治疗7年以上。1位患者疾病稳定超过2个月，剩余4位表现为进行性疾病。

　　其中治疗效果最好的患者3是一名46岁男性，患有BRAF V600E突变阳性黑色素瘤，伴有淋巴结转移，肝转移和左侧肾上腺增大。

　　TIL治疗后，该患者保持无病状态超过9年。如下瀑布图显示了10名患者的最佳反应，其中患者3腿部肿瘤图片给出了新生抗原TILs疗效最强有力的证明。

　　乳腺癌:TILs疗法让生存期仅剩3个月的患者重获新生

　　2015年，49岁的Judy Perkins 是一名ER+/HER-晚期乳腺癌患者，接受过化疗、内分泌等标准治疗，但是全部耐药，全身多处转移。

　　鉴于病情较严重，已经没有办法通过常规的方法治疗，所以医生预测，她最多只能活3个月。早在此前，她曾经也接受过免疫治疗的临床试验。

　　研究人员们在她的肿瘤里寻找到了肿瘤浸润性免疫细胞。在分离出这些免疫细胞后，科学家们决定对它们进行大量扩增，再输回到患者体内。

　　一周过后，Judy Perkins感觉自己的身体起了明显的变化。比如她长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤荡然无存。

　　左图黄色箭头是治疗前肿瘤位置;右图是治疗结束14个月后的复查：肿瘤完全消失

　　结直肠癌:1400亿个免疫细胞进入体内打败7个肿瘤病灶

　　2013年，席琳·瑞安(Celine Ryan)不幸患上结肠癌，在接受放疗与化疗之后癌症还是不断复发，并且癌细胞又结肠转移到肺部，长出了7个肿瘤。在走投无路的情况下，她参与到了一项TILs临床试验中。

　　研究人员将1480亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了席琳体内，让这些肿瘤浸润淋巴细胞去对抗癌细胞。

　　在随后的9个月中，席琳肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞了。

　　这则病例也被刊登在2016年的国际知名医学杂志《新英格兰医学杂志》上，虽然目前TILs疗法在实体瘤中可谓是成绩不俗，但是不得不说这款疗法令致命的晚期KRAS突变的结直肠癌患者肺部7个专业病灶全部消退，属实令人惊艳!

　　工程T细胞受体(TCR)治疗

　　对于某些不能识别出肿瘤中T细胞的患者，医生可以采用一种称为工程T细胞受体(TCR)治疗的方法。

　　这种方法通过从患者身上获取T细胞，激活和扩增这部分抗肿瘤T细胞的同时，还可以为T细胞配备新的T细胞受体，使其能够试别特定的癌症抗原。医生可以通过这种方法为每个患者的肿瘤和不同类型的T细胞选择最合适的靶点进行工程改造，可以使治疗个体化，并为患者提供更大的缓解希望。

　　晚期肝癌迎来新曙光!TCR-T疗法让癌症患者完全缓解

　　早在2020年国际肝病大会(ILC)上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。

　　在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解(CR)的表现，其余参与者的甲胎蛋白(AFP)也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。

　　参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态!

　　其他患者(队列1、队列2)最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小!

　　无癌家园TCR-T疗法临床试验招募

　　那么到底有没有机会尝试TCR-T疗法呢?小编这就带来了一个好消息，目前正有一项研发的TCR-T疗法在招募肝癌患者开展临床试验，想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部(400-626-9916)了解详细入排标准。

　　疾病控制率为71.1%,ADP-A2M4 T疗法治疗实体瘤著有成效

　　谈到ADP-A2M4疗法，其实早在2020年ASCO大会上，美国MD安德森癌症中心公布了一项关于新型过继性T细胞的疗法治疗实体瘤的I期研究数据，引起了不小的轰动!

　　2019年12月，ADP-A2M4被美国药品监督管理局(FDA)授予医学先进疗法称号(RMAT)，用于治疗滑膜肉瘤;这款疗法在2018年也被FDA授予孤儿药称号，用于治疗软组织肉瘤。值得一提的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。

　　该研究共纳入了38例晚期实体瘤患者，既往中位治疗线数为3，主要包括18例滑膜肉瘤、9例卵巢癌、3例头颈鳞癌等。

　　结果显示，38例患者的客观缓解率(ORR)为23.7%，疾病控制率(DCR)为71.1%。其中，滑膜肉瘤的ORR为43.8%，非肉瘤的ORR为9.1%;头颈癌的ORR为33.3%，肺癌的ORR为50.0%。在不同的瘤种都观察到了疗效。

　　未来可期!细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器!

　　根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。究其原因，就在于细胞免疫疗法的几点优势：

　　1.手术后或错失手术时机的患者，都需要化疗和放疗，但化疗或放疗无法达到预期效果，唯有辅以细胞免疫疗法才能达到良好的效果。

　　2.在化疗、放疗间歇期细胞免疫疗法有协同抗肿瘤的作用，使患者对化疗和放疗的毒副作用更敏感，增强抗癌作用，提高肿瘤综合治疗效果。

　　3.细胞免疫疗法是恶性黑色素瘤、肾癌等对化疗、放疗敏感的特殊类型恶性肿瘤的潜在替代疗法。

　　4、结合细胞免疫疗法能明显提高肿瘤患者的免疫系统功能，有利于清除术后残留的癌细胞和微转移灶，明显降低局部复发和远处转移的发生几率。

　　5.通过体外扩增后，免疫细胞可直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的肿瘤免疫反应，从而达到控制肿瘤复发转移的目的，从而延长患者生存期，提高生活质量。

　　6.与传统疗法相比，细胞免疫疗法更具有针对性，利用人体自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，更安全，副作用更小。

　　参考文献

　　https://meetinglibrary.asco.org/record/195713/abstract