国内首个CAR-T细胞免疫疗法阿基仑赛注射液(奕凯达、Yescarta)获批上市,CAR-T细胞疗法价格、费用、多少钱

　　继今年三月，百时美施贵宝(BMS)和蓝鸟生物(Bluebird)共同研发的CAR-T细胞治疗产品Abecma正式被美国食品和药物管理局(FDA)批准成为全球第五款CAR-T疗法之后，国内也传来好消息，Yescarta于上月正式在中国获批上市，冠名阿基仑赛注射液(商品名：奕凯达)，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，成为首个获中国国家药监局(NMPA)批准的CAR-T疗法，也意味着中国正式迈入CAR-T细胞疗法的新时代。(相关阅读：重磅喜讯!国内首款CAR-T疗法震撼上市，中国迎来细胞免疫治疗元年!)

　　这个国内外竞相追捧的CAR-T疗法是怎么一回事?它又有什么优势呢?本篇就来带你由浅入深地认识它。

　　人体免疫基础知识

　　人体的免疫系统实际上遍布全身，从看得见的第一道防线——皮肤和黏膜，到隐匿在体内的第二道防线——吞噬作用、抗菌蛋白及炎症反应和第三道防线——免疫器官(扁桃体、淋巴结、胸腺、骨髓、和脾脏等)及免疫细胞(淋巴细胞、吞噬细胞等)，组成了强大的免疫网络和屏障。

　　其中，第三道防线是由免疫器官和免疫细胞借助血液循环和淋巴循环而组成的。

　　白血球(白细胞)负责在血管内巡逻，进行一系列防卫和免疫工作，所担当的角色就是细胞免疫。白细胞中的淋巴细胞是可以记忆如何保护身体的特殊细胞，分为T淋巴细胞和B淋巴细胞。

　　肿瘤免疫治疗及其意义

　　正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但肿瘤细胞有时候像长了大脑一般，能通过伪装逃脱人体免疫系统的进攻，称之为“免疫逃逸”。即在肿瘤-免疫循环的七个环节肿瘤抗原释放、肿瘤抗原呈递、启动和激活效应性T细胞、T细胞向肿瘤组织迁移、肿瘤组织T细胞浸润、T细胞识别肿瘤细胞和清除肿瘤细胞中，任何一个环节出现异常均可以导致出现免疫逃逸。

　　肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。根据所用制剂类型的不同，免疫治疗分类如下图所示。

　　那么，为什么在常规放、化疗及介入治疗后还需要进行免疫治疗呢?因为放疗、化疗及介入治疗等主要杀灭增殖快速的癌症细胞，而对增殖非常慢且对癌症复发起关键作用的肿瘤干细胞或休眠期肿瘤细胞疗效并不确切。免疫治疗能够将患者体内隐藏的“定时炸弹”——肿瘤干细胞或者休眠期肿瘤细胞彻底清除，实现真正的无瘤生存。至少也会让这些病魔的种子永远沉睡于襁褓中，处于人体免疫系统的密切监视下，使复发率下降。

　　过继免疫细胞疗法(ACT)

　　细胞免疫治疗中的过继免疫细胞疗法是取患者自体的淋巴细胞经体外激活、增殖后回输给患者，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫效应的疗法，主要包括自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、树突细胞(DC)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、树突细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK)、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、T细胞受体嵌合T细胞(TCR-T)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。

　　其中从技术的角度看，前几种方法属于过继性免疫细胞治疗的低端技术，而随着更多肿瘤抗原靶点的开发以及细胞疗法的技术改进，TIL、TCR-T和CAR-T将成为主流的肿瘤免疫治疗手段。作为当前靶向性最高、疗效最好的细胞免疫疗法，CAR-T细胞疗法是我们本篇的主角。

　　CAR-T细胞疗法

　　CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞，这是一个出现了很多年但近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。

　　1、CAR-T的机制

　　CAR-T疗法主要是通过基因工程的方法使T细胞表达识别肿瘤特异性抗原的受体，从而使T细胞对肿瘤有高亲和性，同时在对肿瘤特异性识别后引发细胞内的通路释放细胞因子杀伤肿瘤。此外，CAR-T细胞在输入体内后能够主动迁移到肿瘤部位，自我增殖并释放细胞因子发生溶瘤作用，还能作为记忆细胞长期存在。

　　2、CAR-T的优势

　　自1989年起，CAR-T经过三代技术演变之后，已经变得更加灵敏、免疫持续性更久，对淋巴瘤等血液肿瘤具有奇效。

　　★治疗更精准：基因修饰使得CAR-T细胞能够克服免疫逃逸，并直奔特定靶点，让肿瘤细胞无处可逃;

　　★多靶向杀瘤范围更广：CAR-T扩大了肿瘤抗原靶点范围，鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用;

　　★杀瘤效果更持久。新一代CAR-T结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。

　　3、CAR-T的流程

　　4、CAR-T的适用条件

　　　　(1)肿瘤标志物或免疫组化检测的某种或数种肿瘤相关抗原为阳性;

　　　　(2)肿瘤组织的HLA-Ⅰ类抗原阳性;

　　　　(3)停止化疗或放疗，外周血细胞恢复至正常值或接近正常值(使用升白细胞药物达到的正常值除外);

　　　　(4)无重度贫血，全身器官衰竭和恶病质状态;

　　　　(5)肝肾功能正常，生命体征基本正常;

　　　　(6)无严重过敏体质;

　　患者符合以上条件即可接受CAR-T技术治疗。

　　5、CAR-T的适用癌种

　　CAR-T的适应症有一定局限性，我国新上市的阿基仑赛注射液主要用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，且CAR-T目前的临床研究主要针对的是血癌以及淋巴瘤，实体瘤中因缺乏有效的靶点，因此治疗效果不甚理想。如何能将其应用在更广阔的治疗领域上，是医学界面临的重大的挑战。

　　6、CAR-T的风险和副作用

　　前三代的疗法需要对患者进行清髓治疗，一般为大剂量化疗，以清除免疫抑制细胞。这一过程往往给患者带来很大的伤害。第四代CAR-T技术通过分泌IL-12解决了这一问题，避免了清髓治疗的毒副作用。

　　但即便如此，CAR-T疗法也不可避免的存在着很大的风险和副作用，最大的风险因素就是脱靶效应。这是由于它强大的杀伤力不能保证正常细胞完全幸免遇难。此外，这一疗法产生的“细胞因子风暴”是需要严密监视的副作用。免疫系统的日常工作是清除感染，但是如果免疫系统被激活到极限程度或者失去控制，它就会伤害宿主，极端的免疫攻击就形成了“细胞因子风暴”，严重者甚至可导致死亡。由于这一过程目前不可避免，只能采取控制输入CAR-T细胞数量，输入后严密监控病人状态来减小这一效应带来的危险，所以在治疗流程中的最后一步切不可轻视。

　　7、CAR-T的费用高吗?普通家庭能否承受?

　　CAR-T细胞治疗是患者的私人定制产品，每个患者是一个独立批次。按照国外最早上市的Kymriah高达47.3万美元(约305万人民币)的定价来看，业内人士评估阿基仑赛注射液的初始定价或许超过100万人民币。这对很多普通家庭来说无疑会是一笔很大的经济负担，甚至有可能因此而放弃。

　　其实大可不必。国内有多项针对血液和实体肿瘤的CAR-T疗法的临床试验，病友如果能够符合招募条件，可免费享受到这种前沿疗法，这也不失为一个好机会。全球肿瘤医生网在此将重点招募项目做了一个整理，以供病友选择。

　　CAR-T临床试验

　　01、claudin18.2 CAR-T

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041。

　　CT041细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。

　　2019 ASCO年会上,一项由北京大学肿瘤医院CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。

　　11例评估对象中：

　　1例(胃腺癌)完全缓解;

　　3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;

　　5例病情稳定;

　　2例病情进展;

　　总客观缓解率为33.3%。

　　好消息是，这项试验在2019年正式开展，目前仍由国内胃肠道肿瘤享负盛名的北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤科进行临床研究，评估自体人源化抗claudin18.2嵌合抗原受体T细胞在晚期实体瘤中的安全性及功效。

　　◀招募信息▶　　

　　02、GPC3 CAR-T

　　除了在研发成功国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法。近期，华人团队再次传出好消息：靶向GPC3的CAR-T细胞疗法CAR-GPC3 T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果出炉，研究结果发表在国际重磅肿瘤学期刊Clinical Cancer Research上，再一次引起轰动。值得一提的是，这是靶向GPC3 CAR T细胞治疗肝细胞癌的全球首个临床试验，华人科学家的研究成果再次在世界舞台闪耀。在最新公布的这项研究中，入组了13例晚期肝癌患者(2015年12月至2019年7月24日入组)。

　　结果显示：

　　13例受试者中2例获得部分缓解(PR);

　　3年、1年、6个月生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%;

　　中位生存时间(OS)为278天(95%CI：48，615天)。

　　GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70-80%的肝细胞癌中表达。GPC3因其肿瘤特异性，被认为是极有前景的肿瘤免疫治疗靶标。

　　好消息是，这种新型的CAR-T疗法在国内已正式开始招募患者了。目前由国内几家知名的肿瘤医院率先进行临床研究，评估CAR-GPC3 T细胞疗法在晚期肝癌中的安全性及功效。

　　入组标准(部分)

　　年龄18至70岁;

　　至少有一个可评估的病灶;

　　标准治疗后进展的患者;

　　申请流程

　　1.病理报告，一个月内影像检查资料，近期肝功能报告，近期出院小结电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。

　　2.直接致电全球肿瘤医生网医学部咨询相关医生。

　　03、间皮素CAR-T

　　越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T用于卵巢癌的治疗，取得了重大突破!我们国内自主研发的一项针对全新靶点间皮素(MSLN)的临床试验已经正式开始招募患者了。

　　间皮素是细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，如恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达，因此可以作为理想的靶标，临床前研究表明针对间皮素的CAR-T细胞具有潜在抗肿瘤作用。目前这项临床试验在国内知名的癌症中心进行。

　　主要入组标准(部分)：

　　1.年龄为18-70岁;

　　2.细胞学或病理学证实为晚期上皮性卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌)的女性;

　　3.影像学检查表明至少有一个可测量病灶。

　　04、CD20 CAR-T

　　一项靶向CD20的通用型CAR-T细胞制剂治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤的安全性，耐受性 和有效性的单中心临床研究

　　入组标准(部分)：

　　1.受试者已充分了解参加本研究可能的风险与获益，并且受试者本人或其法定代理人或公正见证人签署知情同意书

　　2.年龄18-75岁

　　3.病理学确认的以下复发或难治非霍奇金淋巴瘤类型，CD20阳性或之前曾检测阳性：

　　　　– 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

　　　　– 滤泡淋巴瘤(FL)

　　　　– 套细胞淋巴瘤(MCL)

　　　　– 小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)

　　4.确诊并且有可测量的病灶

　　05、CD4 CAR-T

　　一项评价靶向CD4的LCAR-T2C细胞制剂治疗复发/难治CD4阳性 T细胞淋巴瘤患者的安全性，耐受性和有效性的单中心I期临床研究

　　入组标准(部分)：

　　1.自愿参加临床研究;

　　2.完全了解、知情本研究并签署书面知情同意书(Informed Consent Form, ICF);

　　3.愿意遵循并有能力完成所有试验程序• 签署ICF时年龄≥18岁，且≤75岁

　　4.经研究中心组织病理学确认的 CD4+的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)：外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL, NOS) 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)  间变性大细胞T细胞淋巴瘤(ALCL)

　　5.必须至少有1个符合Lugano 2014标准的可评价或可测量病灶

　　除此之外，CAR-T在实体瘤的特异性靶点，增殖、细胞因子释放等方面已经有了明显改进，国内和国际上还有几百项CAR-T临床研究正在尝试将CAR-T用于实体瘤的治疗，晚期实体肿瘤患者迎来暖春!除了CLAUDIN18.2等,研究人员发现的可用于实体瘤的靶点还有以下几种：

　　Claudin18.2，用于胃癌，胰腺癌等。

　　间皮素(mesothelin)，用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌;

　　CEA，用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌;

　　MUC-1，用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌;

　　GPC3，用于治疗肝癌;

　　EGFRvII，用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤;

　　B7-H3，用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤以及特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG);

　　PSMA，用于前列腺癌等。

　　如想了解详情的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部进行评估。

　　申请流程

　　1.按要求将病历资料提交至全球肿瘤医生网医学部4006667998;

　　2.医学部初步评估后匹配合适的临床试验;

　　3.向相应的试验中心提交病历资料;

　　4.评估通过后协助患者参加临床试验。

　　CAR-T疗法将给国内患者带来新希望

　　CAR-T疗法的出现，让更多患者看到部分疾病被治愈的可能。CAR-T疗法也逐步由血液肿瘤向实体瘤进行探索。随着我国鼓励创新，以及更加开放政策的支持下，国内的CAR-T上市步伐也将加快，我们坚信，在完善的细胞免疫监管制度出台后，国家将放开细胞免疫治疗的大门造福更多的癌症患者，我们国家的细胞免疫疗法也将登上国际舞台!