肿瘤浸润淋巴细胞疗法,重新"唤醒"体内的免疫细胞后,这些晚期患者的肿瘤都消退了

　　99%的肿瘤患者都不知道，自己的肿瘤组织中深藏着一群杀癌能力最强的免疫细胞，它们被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。

　　研究人员发现，通常，TIL细胞多的患者预后更好，因为TIL细胞在控制癌症进展及治疗中发挥重要的作用。这些细胞虽然珍贵，但却是每个肿瘤患者体内都存在的。那么为什么这些淋巴细胞不能完全清除癌症呢?

　　警惕,肿瘤患者TIL细胞处于衰竭状态

　　研究发现，肿瘤患者体内的氧气和重要的营养物质都被肿瘤剥夺，导致最有杀伤能力的TIL细胞进入衰竭状态，无法再有效的识别和攻击肿瘤细胞，因此，全球的研究人员都在寻找方法来“激活”这些TIL细胞，重新“唤醒”免疫系统来清除肿瘤。

　　成功"唤醒"TIL细胞,这些肿瘤患者的肿瘤被清除了

　　美国国家癌症研究院(NIH)的外科主任，同时也是免疫界泰斗Steven Rosenberg教授及其团队已经成功研发出体外培养方法，把这些肿瘤组织中的特异性淋巴细胞TILs富集起来，再扩增回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，这就是大名鼎鼎的TILs细胞疗法，目前这款疗法经过近30年的临床验证，已经在各类实体肿瘤中显示出强大的抗癌潜力，很多晚期患者经过治疗重新回到了正常生活，更值得振奋的是，TILs疗法预计将在2022年提交上市申请，一旦获批，这将是用于实体肿瘤的首款细胞免疫疗法，意义重大。

　　01、成功抗癌12年,首个接受TILs疗法的晚期胆管癌患者成为超级幸存者

　　没有人能看出来，这位充满自信，在刚刚过去的2021年4月份胆管癌年会开幕式上侃侃而谈的成功女士，曾经是一名晚期的胆管癌患者，命悬一线。如今，她已经成功抗癌12年，不仅成功回到正常生活，还找到了人生的新方向和使命，成为美国胆管癌基金会的宣传主任，为更多的患者服务，帮助他们重获新生。

　　2009年，当时只有41岁的Melinda Bachini被确诊为晚期胆管癌。在经历了无数次的治疗，复发，在治疗，再复发后，Melinda陷入了绝境，她的肿瘤已经侵袭到了全身，双肺，肝脏中都布满了大大小小的肿瘤，临床上已经没有任何可用的治疗方案，命悬一线。

　　当她找到Rosenberg教授，并接受了实验性的免疫疗法TILs治疗后，奇迹发生了：

　　第一次治疗420亿个TILs回输两周之后，困扰她很久的慢性咳嗽开始缓解了。治疗后仅仅一个月，她已经和家人去高山滑雪了!

　　为了让Melinda得到更好的治疗效果，Rosenberg教授又为她安排了第二次回输，这次回输细胞的数量比上次还多，当1270亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞，浩浩荡荡地进入了Melinda的体内。 效果真的惊人!她全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快。

　　下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著的缩小了，专家认为这很可能是瘢痕。

　　她的成功案例也被发表在了国际重磅期刊《Science》上启发和鼓舞着更多的人。原文链接：成功抗癌12年，首个接受TILs免疫疗法的晚期胆管癌患者成为超级幸存者

　　02、快速起效,TILs疗法为黑色素瘤患者带来重生奇迹

　　TILs疗法目前在临床研究中治疗最成功的癌症就是黑色素瘤。

　　在最近公布的两项TILs疗法在黑色素瘤的研究中，研究结果表明，晚期黑色素瘤患者的完全缓解率可达到 22-24%，总体缓解率超过 50%。更重要的是超过 90% 完全缓解的患者可以保持无癌状态超过五年!

　　52 岁的M女士是一位临床上极晚期的葡萄膜黑色素瘤患者，这类癌症非常罕见。确诊后M女士接受了所有可用的治疗方案，包括前沿的免疫检查点抑制剂，不幸的是，所有的常规全身治疗均无效，癌症疯狂的侵袭全身的器官，出现广泛的骨，肝脏，腹膜，大网膜的转移。

　　在接受了TILs治疗后，病情出现了快速的好转，仅一个月，她的疼痛今儿全身的肿瘤病灶开始迅速缩小，治疗三个月后复查，发现全身的病灶已经快速的消退，

　　显着转移负担的案例，这是一种孤儿疾病，对包括免疫检查点抑制剂在内的所有常规23如正电子发射断层扫描 (PET) 成像所示，患者出现广泛的骨、肝脏、腹膜和网膜转移灶(图 2))。在使用肿瘤反应性 TIL 进行 ACT 治疗后，她展示了与疼痛和早饱症状缓解相关的疾病负担显着且快速的消退。

　　03、肺癌:无法手术的晚期肺癌,治疗9个月后病灶全部消失

　　“当我们启动这项研究时，我们从未期望看到完全缓解。这在肺癌中非常罕见。但是，有两名患者确实通过个性化TIL治疗获得了完全缓解，这意味着他们的扫描结果已经完全没有肿瘤。”--Creelan博士(美国莫菲特癌症中心)

　　Sheri Pummill就是其中幸运的一位。

　　2017年3月，做了28年辩护律师的Sheri Pummill被诊断为晚期非小细胞肺癌，更糟的是她已经没有机会接受手术了。在痛苦的化疗后，病情还是在不断进展，临床上已经没有更好的治疗选择。

　　在2019年3月，她接受了TIL治疗。“我能形容的唯一感觉就像，你死了，然后又重生了。” Pummill接受治疗后激动的说。

　　在治疗4周后，Creelan博士为她进行了CT扫描，结果显示，Pummill的肺部肿块竟然缩小了38%。治疗9个月后，再次扫描的结果显示，已经没有任何肿瘤了，Creelan博士说，她被归类为完全响应者!

　　现在，Pummill接受TIL治疗已经一年多了，她没有新的病灶或肿块。她说：“我非常感谢莫菲特癌症中心和Creelan博士。我还有足够的时间实现人生的新目标，和孙子一起去世界各地旅行，享受生活” 。原文链接：两名患者完全缓解!新型免疫疗法给晚期肺癌患者带来新希望

　　04、晚期乳腺癌:900亿"活"的细胞回到体内,全身癌症完全持久消退

　　2014年12月，佛罗里达州一位名叫朱迪·帕金斯(Judy Perkins)的 49 岁妇女被诊断出患有IV 期乳腺癌，肝脏中有网球大小的肿瘤并且肿瘤已经遍布她的全身，医生说她已经没有治疗选择了，大约只剩下3个月的生命。

　　当时，在和Rosenberg博士交流后，了解到TILs这种实验性治疗当时在治疗癌症方面的成功率很低 - 仅约14% - 而且在乳腺癌之前甚至没有尝试过。Judy没有抱太大希望，只是给自己一些希望，与死神做最后一博!

　　最终，当900亿个“活”的免疫细胞回输到Judy体内后，奇迹出现了。

　　一周过后，Judy感觉自己的身体起了明显的变化。比如长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤完全消失了，这意味着 Judy 的身体不再有任何癌症迹象，她的经典案例也登上了国际顶级期刊《Nature》。

　　22个月后，影像检查显示(黄色箭头)肿瘤消失得无影无踪(图片来源：《Nature Medicine》)

　　如今她已经无癌六年，成为全国乳腺癌联盟的倡导者，鼓励更多病友战胜癌症。

　　2020年Judy Perkins参加圣安东尼奥乳腺癌研讨会

　　05、宫颈癌:癌症正在"杀死"她,接受TILs治疗后无癌五年

　　2013年冬天，36岁的苏·斯科特(Sue Scott)经过多轮化疗，放疗和手术均失败了，她的晚期癌症正在迅速蔓延。她已经计划好了自己的葬礼。

　　当时命悬一线的时候，一位医生告诉Scott，美国国立卫生研究院临床中心进行的一项免疫疗法试验，尽管希望渺小，但也有可能奏效。

　　参加临床试验是有风险的，大部分参加临床试验的晚期患者不会有效，奇迹总是发生在极少数人身上。

　　医生对Scott说，即使参加试验她可能也活不到一年，因为她全身至少有七个肿瘤在生长：一个在她的肝脏上，另一个像李子一样大小的肿瘤已经可以直接在肚子上看到，结肠附近有一个肿瘤，另一个已经开始阻塞她的一侧输尿管。

　　Scott却说，“即使对我不起作用，也许医生也会在我身上找到如何帮助下一位来到这里的妇女，也许这是我可以为世界提供的最后礼物!”在那年圣诞节的信中她告诉家人，她决定将她的身体捐献给科学!

　　2013年，她正式入组临床试验，Hinrichs博士首先切除肝脏肿瘤，从中分离出能破坏肿瘤的一些免疫细胞。(那些战斗细胞，称为肿瘤浸润淋巴细胞，即TIL，在实验室中扩增数亿级别后被注入患者体内。)

　　3月，TILs细胞培养好了。它们在一个IV袋里，看起来像炼乳。实际上这里面是750亿个能够精准识别并杀伤肿瘤细胞的肿瘤浸润淋巴细胞!这些宝贵的免疫细胞浩浩荡荡进入Scott体内开始“追杀”癌细胞。

　　一个月后，她的复查结果显示：肿瘤明显缩小了。特别是腹部凸起的肿瘤已经不见了。Scott激动的哭了，因为她一直不敢触碰那个满是肿瘤的地方，现在它却奇迹般的消失了，就好像从来没出现过一样。

　　治疗两个月后，Scott的复查结果再次震惊了所有人，包括她自己，影像学检查显示，她的体内已经没有任何癌症的迹象。Scott开心的笑了，又哭了，她觉得这是几年来自己第一次畅快的呼吸。

　　2015年5月，Hinrichs博士第一次将他参与的这项临床试验的初期结果在肿瘤会议上公布，9名患者中的2名-Scott和Aricca Wallace女士的转移性肿瘤全部消失了，完全缓解时间已超过两年。

　　2018年3月，两位度过人生中最艰难时光的抗癌姐妹共同庆祝彼此战胜癌症五年，医生宣布他们已经被临床治愈!

　　两名晚期癌症患者Sue Scott和Aricca Wallace女士庆祝彼此在一项新型免疫疗法中成功“治愈”!原文链接：癌症试图“杀死”她!接受新型免疫疗法后，医生宣布她已无癌五年

　　故事远远没有结束。

　　2019年，Scott和Aricca Wallace参加的这项试验的二期数据也正式公布了，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为高达44%。

　　基于这项惊艳的数据，2019年5月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，用于治疗化疗期间或之后病情进展的复发、转移或持续性宫颈癌患者。

　　这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，LN-145疗法将在2021年递交上市申请，加快其上市的进程，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　新型免疫疗法TILs针对多种实体瘤有效

　　好消息是，近年来，TILs疗法在国际上发表了众多重磅研究数据，距离上市的脚步越来越近：

　　宫颈癌：最新的数据显示，客观缓解率(ORR)44%，完全缓解率(CR)11%，疾病控制率(DCR)高达85%。基于这项优异的临床数据，2019年FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，预计将于2021年提交上市申请。

　　肺癌：最新的临床数据(2020AACR)显示，TIL疗法对于晚期肺癌可达到25%的总缓解率。

　　肉瘤：首次公布的截止到2020年6月1日的数据显示，客观缓解率(ORR)达到33.3%。

　　卵巢癌：初步数据显示，6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者接受了ipilimumab后进行手术，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。

　　头颈癌：客观缓解率44.4%，87.5的患者肿瘤缩小。除此之外，TILs疗法在结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

　　中国研发新型TIL疗法,晚期癌症患者新希望

　　曾经，这种先进的治疗技术一直掌握在医疗发达国家，很多病友只能苦苦等待国内的临床试验审批等一列流程走完，但是癌症患者真的等不起，有无数的病友们在等待中遗憾离开。这一切将被改写!

　　据全球肿瘤医生网医学部了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法基础上经过改良，并进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验招募患者，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部4006667998进行评估。

　　招募癌症种类：肺癌, 肝癌, 食管癌, 卵巢癌, 宫颈癌，胆道肿瘤等各类实体肿瘤。

　　招募条件(部分)：

　　1.年龄 ≥ 18 岁且 ≤ 75 岁

　　2.预期自然存活 3 个月以上

　　3.ECOG评分  1

　　4.病理证实为研究靶向癌种, 常规治疗无效/或自愿接受细胞治疗

　　5.可测量癌性病灶最长径 ≥10 mm, 淋巴结病灶则短径 ≥15 mm

　　6.外周血PD-1阳性细胞占T细胞 ≥18%; 接受PD-1单抗者 ≥12%

　　7.接受化疗和/或全身应用肾上腺糖皮质激素后已过洗脱期

　　写给病友的话

　　肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL)无疑是一种令人兴奋的治疗选择，因为在临床试验中它显示出了卓越的之劳潜力，对于一些用尽所有治疗方案的极晚期患者，能够起效，甚至是完全而持久的缓解。并且这种疗法有治疗所有实体肿瘤的潜力!

　　随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。