癌症肿瘤细胞免疫治疗,CAR-T、TILs、NK肿瘤细胞免疫疗法屡获新突破,直击实体瘤

　　2013年《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗居于榜首。近年来，免疫治疗一直都是国内外肿瘤治疗研究领域的火爆热点，可以称之为革命性的突破。

　　癌症的免疫疗法可以使患者自身免疫系统来对抗癌症。每种类型的癌症不相同，每个患者又都是独特的，癌症治疗如何做到专门针对一个人呢?医学研究者们对此进行了大量的临床试验发现，可以采用过继性细胞疗法或细胞免疫疗法(使用患者T细胞)来对抗特定的癌症。

　　其中，过继性细胞疗法，也称为细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造(通过基因疗法)以增强其抗癌能力。全球医疗界对过继性细胞免疫疗法的新研究、新突破、新认识，也使其身份逐渐从“非主流疗法”向“标准疗法的辅助疗法”过渡。

　　今天小编重点讲解下目前国际上取得重大研究进展的三类过继性细胞疗法。

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法

　　自然杀手(NK)细胞疗法

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)治疗

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法

　　要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的CAR-T绝对是焦点之一。

　　尤其是在血液肿瘤方面，FDA在2017年先后批准了全球仅有的两个CAR-T细胞疗法商业产品：诺华的Kymriah(淋巴瘤)与吉利德的Yescarta(白血病)，可谓是彻底地改变了癌症治疗的格局。

　　但是关于CAR-T治疗实体瘤的研究却十分有限，针对这一亟待解决的难题，国内外医学研究者们针对CAR-T进行了多种改造，用来治疗多种实体肿瘤。

　　实体瘤细胞免疫治疗

　　中国研发出国际首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法

　　据无癌家园报道，中国CAR-T细胞研究和临床治疗效果已经追上美国同行!在实体肿瘤领域，我们国家更是领跑全球，取得备受世界瞩目的成绩，研发出了国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法。

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

　　2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。

　　并且，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。

　　好消息是，目前有一款靶向Claudin18.2针对晚期胃癌的CAR-T细胞制剂正在招募。

　　入组标准(部分)

　　年龄18~75岁;

　　经组织学证实的复发或转移性晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌);

　　既往接受过胃全切除术/胃大部切除术或已接受过化疗，治疗失败或不能耐受，若HER2检测结果为阳性须接受过曲妥珠单抗治疗或由医生评估后不推荐使用曲妥珠单抗;

　　根据既往病史资料或者影像学检查结果有可评估的复发转移病灶

　　若想参加此项招募，可致电无癌家园医学部(400-626-9916)咨询相关医生。

　　晚期肝癌也有救!中国人专属的CAR-T临床试验,再现曙光

　　小编在5月13日的《China Daily(中国日报网)》上获悉另外一则令人震撼人心的消息，由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等共同完成相关研究，率先聚焦CAR-T细胞治疗的安全性研究。以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。

　　在两项前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3 T细胞疗法。

　　截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。

　　其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。

　　血液肿瘤细胞免疫治疗

　　新型CAR-T疗法重拳出击,有效率高达93%

　　2020年4月1日的《新英格兰杂志》上MD安德森癌症中心发表了一项针对复发性/难治性套细胞淋巴瘤患者的最新研究，该研究机构的研究人员在为期1年的随访时间内发现，大多数对先前疗法有抵抗力的复发性/难治性套细胞淋巴瘤患者可能受益于靶向CD19的CAR-T细胞疗法。

　　这项研究的结果格外喜人，93%的患者对CAR-T细胞疗法KET-X19有反应，而67%的患者病情完全缓解!在中位随访中，57%的患者病情完全缓解，预计无进展生存期和总生存期分别为61%和83%。

　　图为杀伤性T细胞包围癌细胞(来源NIH)

　　无癌家园专家解析：

　　本研究中应用的KTE-X19是一种研究性、自体、抗CD19-CAR-T细胞疗法，采用了包括T细胞筛选和淋巴细胞富集在内的技术，并且共刺激分子CD28在其中发挥了重要作用。(想要了解更多关于血液肿瘤的CAR-T疗法请持续关注无癌家园医学部400-626-9916。)

　　自然杀手(NK)细胞疗法

　　与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

　　高度活化的NK细胞用于晚期肺癌,疗效安全兼顾

　　一项发表于《onco Targets Ther》杂志上的临床研究，主要目的旨在探讨高度活化的NK(HANK)细胞免疫疗法在晚期肺癌患者中的疗效。

　　研究学者们招募了13例III~IV期肺癌的患者，从患者中分离出供体外周血单核细胞，并扩增NK细胞，在培养12天后，收集细胞并再第13~15天采取静脉输注。入组的患者接受至少1个疗程(每个疗程包括3次输液。每次输液时间为30分钟内)。每月接受的治疗疗程不超过3个。每次输注3次的疗程在3天内连续进行。

　　结果令人满意，经过3个月的随访，所有患者不仅未观察到副作用，根据RECIST指南，有11例患者(84.6%)为疾病稳定，2例患者(15.4%)疾病进展。此外，治疗后IFN-γ(γ-干扰素)水平显著升高，CEA(癌胚抗原)水平显著下降。接受NK细胞治疗的患者的总体免疫功能保持稳定。

　　无癌家园专家总结，此研究为首次描述NK细胞治疗晚期肺癌疗效的研究。这些临床观察表明，NK细胞对于晚期肺癌治疗是安全有效的。

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。无癌家园的临床试验申请平台已经开通，国内患者可以咨询医学部(400-626-9916)申请参与NK细胞的临床试验。

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)治疗

　　TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　开启长生存期,TIL疗法给PD-1耐药NSCLC患者带来曙光

　　近些年来靶向治疗和免疫治疗的发展，让发病率和死亡率居于首位的肺癌日渐趋于慢病化。尤其是在PD-1发生耐药后，很多患者通常觉得恐慌和害怕。

　　在今年举行的AACR会议上，一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心(H. Lee Moffitt )开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床结果公布：

　　这项试验共有32名患者参加，最终有16名患者接受TILS治疗，其中12名患者可以评估。在平均随访1.4年时，3名患者病情缓解，其中两名完全患者，并且已超过一年。另一名患者的缓解即将得到确认。

　　大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!

　　因此，在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航!

　　DCR达89%!晚期宫颈癌LN-145疗法获FDA突破性疗法称号

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。

　　在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。

　　结果显示：

　　1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答;

　　2、疾病控制率为89%;

　　3、中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答;

　　4、没有任何严重的副作用发生。

　　5、疾病控制率89%!首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号!

　　目前，这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤(非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤...)的临床研究，若想了解更多请持续关注无癌家园网站。

　　小编有话说

　　小编坚信，将会有越来越多的细胞免疫技术和临床药物试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待!

　　无癌家园网站提醒患者：

　　国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。

　　参考文献

　　https://now.northropgrumman.com/cellular-immunotherapy-for-cancer-a-microscopic-army/