CAR-T细胞疗法和肿瘤浸润淋巴细胞TILs疗法,两种细胞免疫疗法三位肿瘤免疫学专家荣获2021年度丹·大卫奖

　　2021牛年刚刚开启，医学界传来的好消息不断!2月17日，2021年度丹· 大卫奖授予了7位在人类健康医疗领域取得了开拓性进展及做出了卓越贡献的教授!现场颁奖典礼将在2021年5月举行。

　　值得一提的是，在未来类的分子医学领域，三位肿瘤免疫学先驱Zelig Eshhar教授，Carl H. June教授和Steven A. Rosenberg教授实至名归，共享该荣誉。这三位免疫学巨擘开启了“杀手级” T细胞在人类肿瘤的成功应用。通过增强我们自身免疫系统的攻击能力去清除癌症，为癌症疗法树立了全新的原理，是人类在与癌症斗争过程中的一个里程碑!

　　在"治愈"癌症的路上前行!三位肿瘤免疫学先驱开启肿瘤治疗新纪元

　　在每一个领域，在每个时代，都会有不同的人物推动着技术的发展，从而造就了人类辉煌的历史。在医学领域，更是有无数的科学家前仆后继的为人类健康事业奋斗终身，我们一起看下这三位肿瘤免疫学教授在“治愈”癌症的路上创下的丰功伟绩。

　　01、"治愈性"疗法CAR-T的开创者:Zelig Eshhar教授

　　Zelig Eshhar教授是魏茨曼科学研究所和特拉维夫苏拉斯基医学中心的免疫学家，是大名鼎鼎的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法的开创者!

　　为了找到直接让体内T细胞识别肿瘤细胞的最佳方式，Eshhar教授从患者体内分离出免疫T细胞，通过基因工程将抗体与T细胞结合在一起，给T细胞装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”(CAR)，创造出了“杀手级” T细胞，这些细胞具有增强的癌症识别能力。随后，这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增，再被输注回患者体内。在那里，它们就像是一支装备了最新武器，训练有素的军队，对癌细胞展开无情的攻击。他的团队是第一个使用CAR -T细胞专门对抗癌症的团队。

　　CAR -T疗法的研发成功，让人们看到了”治愈“癌症的希望。此后，全球范围内掀起了CAR-T疗法研发的热潮，因为谁先制造出疗效更好、副作用更低的CAR-T治疗技术，毫无疑问将会率先吃到第一只螃蟹，开启肿瘤免疫治疗的新纪元。

　　02、首款CAR-T疗法Kymriah的发明者:Carl H. June教授

　　Carl H. June教授是宾夕法尼亚大学Perelman医学院病理学和检验医学系的免疫学家和内科医师，也是宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心细胞免疫治疗中心主任。June教授的团队率先在晚期白血病患者中开始使用CAR T细胞疗法，这种方法可重新训练患者自身的免疫细胞以攻击癌症。

　　2017年8月31日，Carl H. June研发的全球首款基于基因改造的T细胞抗癌疗法-CAR-T技术Kymriah获得FDA批准震撼上市，用于儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病(ALL)。曾被认为是天方夜谈的治愈奇迹已经成为了现实，Carl H. June教授的名字也因此响彻全球。

　　这个小女孩名叫Emily，活泼可爱的她曾在年幼时因罹患白血病危在旦夕，而在遇到Carl H. June教授后，已被CAR-T细胞疗法成功治愈8年，她也成为这一史诗级疗法的代言人被载入史册。

　　如今，提到CAR-T疗法，几乎无人不知，这种有着“治愈”潜力的高精尖技术让无数的肿瘤患者看到了希望。

　　目前，FDA已经批准了三款CAR-T疗法，原理均为将患者的T细胞进行基因修饰表达一种旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受体(CAR)，CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。临床数据已经证实，三款疗法总体缓解率都能达到80%以上，其中一半以上的患者能达到完全缓解!这些治疗方法已经证实可以诱发的显着反应 - 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年。

　　另外告诉大家一个好消息，2021年1月12日，中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示：复星凯特CAR-T产品阿基仑赛注射液(即抗人CD19 CAR-T细胞注射液)的上市申请已经进入最后的行政审批阶段，这意味着，国内首款CAR-T疗法即将在近日获批!上市及临床招募信息可致电全球肿瘤医生网医学部咨询4006667998.原文链接：重磅喜讯!国内首款CAR-T疗法即将上市，这六点一定要知道!(价格，适应症...)

　　03、TILs细胞疗法的开创者:Steven A. Rosenberg教授

　　Rosenberg教授是世界著名的癌症学和免疫学专家，称他为过继性免疫疗法的开创者也不为过。资料显示老爷子今年已经81岁了，仍担任美国癌症研究院(NCI)的外科主任，美国统一服务大学健康科学学院和乔治华盛顿大学医学与健康科学学院的外科教授。

　　Rosenberg教授的光环数不清：他率先开发了基因疗法，并且是第一个成功将外源基因插入人类的人。他也是第一个证明基因工程CAR-T细胞介导人类B细胞恶性肿瘤消退的有效性的药物，该方法现已被FDA批准广泛使用....

　　早在20世纪80年代初，Rosenberg教授就在小鼠中发现其脾淋巴细胞经过T细胞生长因子刺激后可以产生很强的肿瘤杀伤作用，而这个被淋巴细胞激活的具有很强杀伤力的T细胞，被命名为LAK细胞。(后来的LAK细胞疗法就基于此获批)，单单凭借这一项，Rosenberg教授的地位就不可撼动。

　　然而在此之后，Rosenberg又进一步开发了为实体肿瘤治疗带来变革的创新疗法-肿瘤浸润的淋巴细胞(TILs)过继免疫治疗，引起了巨大轰动。

　　早在1986年，免疫界泰斗Rosenberg及其团队就在一位晚期的黑色素瘤患者手术切下来的肿瘤组织里第一次发现，除了大量的肿瘤细胞外，还有一小部分淋巴细胞，它们已经被认为是拯救晚期患者的宝藏，一种杀癌能力最强的免疫细胞!

　　TIL，全称Tumor Infiltrating Lymphocytes，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。

　　这些细胞虽然珍贵，但却是每个肿瘤患者体内都存在的，是我们的机体在发现体内的癌细胞后调动免疫大军中深入到肿瘤组织内部，对肿瘤有最强的识别、抵抗和攻击作用的一支“超能敢死队”。到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

　　然而肿瘤患者体内的TILs细胞数量不足，以及肿瘤微环境和PD-1的影响，TILs细胞的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。

　　过去三十年间，Rosenberg教授和他的团队一直在致力做一件事情：如何将杀癌能力最强的这部分免疫细胞扩大。最终，他们成功了!现在，科学家已经成功从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫“敢死队”的数量和攻击能力。这样一来，就意味着我们可以使用自己的免疫细胞来杀死肿瘤，这是一种更安全，更有效的新型免疫疗法。

　　Rosenberg教授也用这款实验性的疗法挽救了多位命悬一线的晚期肿瘤患者：

　　Melinda Bachini曾因胆管癌双肺转移危在旦夕，找到Rosenberg教授后接受TILs治疗，当1270亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞，浩浩荡荡地进入了Melinda的体内。 效果真的惊人!她全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快，如今她已跨过10年，迈向下一个无癌的10年。

　　Celine Ryan是一位晚期结直肠癌双肺转移的女士，Rosenberg博士将Ryan女士的肿瘤组织进行了基因测序，存在KRAS G12D突变。接着他筛选并提取出能够特异性识别突变KRAS G12D的CD8 + T细胞，将这部分珍贵的细胞进行扩增培养，最终达到1480亿。40天后，Ryan女士第一次复查惊讶的发现，肺上剩余的7个转移病灶已经全部消退，其中三个完全消失。

　　Judy Perkins 是一位乳腺癌复发全身转移的女士，在接受了900亿个有特异性杀伤能力免疫细胞的输注，一周过后，她感觉自己的身体起了明显的变化。比如长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤完全消失了。她的经典案例也登上了顶级期刊《Nature》。

　　好消息是，近年来，TILs疗法在国际上发表了众多重磅研究数据，距离上市的脚步越来越近：

　　黑色素瘤最新的临床数据(2020ASCO)显示，接受过靶向和免疫治疗后进展的极晚期患者在接受TILs治疗后，疾病控制率(DCR)高达80.3%;客观缓解率达到36.4%;更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。

　　宫颈癌最新的数据显示，客观缓解率(ORR)44%，完全缓解率(CR)11%，疾病控制率(DCR)高达85%。基于这项优异的临床数据，2019年FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，预计将于2021年提交上市申请。

　　肺癌最新的临床数据(2020AACR)显示，TIL疗法对于晚期肺癌可达到25%的总缓解率。

　　肉瘤首次公布的截止到2020年6月1日的数据显示，客观缓解率(ORR)达到33.3%。

　　卵巢癌的初步数据显示，6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者接受了ipilimumab后进行手术，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。

　　除此之外，TILs疗法在结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

　　目前，TILs疗法预计2021年提交上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法全球肿瘤医生网医学部已经写了大量的科普文章，此外，目前有针对各类实体肿瘤的临床试验正在开展，大家可以致电全球肿瘤医生网医学部(4006667998)进行初步的评估。

　　击破免疫学"冰山",挖掘攻克癌症的新希望

　　他们的研究给晚期肿瘤患者带来了全新的希望，我们在此恭贺三位专家获此殊荣。也希望他们能研发更多的免疫疗法造福全人类!

　　免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处，给我们越来越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，给癌症患者带来更多奇迹。

　　参考资料：

　　https://english.m.tau.ac.il/impact/dan_david_prize_2021