新抗原疫苗,mRNA疫苗,个性化癌症疫苗,个体化癌症疫苗屡获突破,肿瘤患者的福音

　　作为终结全球COVID-19大流行努力的一部分，世界上首个mRNA疫苗以前所未有的速度被生产了出来，目前已经开始推广，第二种疫苗也紧随其后。

　　目前，欧美快速批准的两款mRNA疫苗因为其快速高效的特点得到了极大关注。而事实上，成功开发这两款mRNA疫苗的Moderna和BioNTech公司在此前已经在mRNA疫苗(尤其是肿瘤疫苗领域)深耕多年，并已经开展了多个临床试验。

　　今天小编要介绍的主角就是免疫治疗的第三张“王牌”——癌症疫苗，本文特地选取近期国内外前沿研究进展，以供癌友们参考。

　　水凝胶作为载体的mRNA疫苗能够实现持久的抗癌作用

　　中国国家纳米科学技术中心(NCNST)的科学家已经设计出一种水凝胶，可提供带有免疫刺激佐剂的mRNA疫苗。根据在美国化学学会期刊《纳米快报》上发表的结果，将这种疫苗注射到黑色素瘤小鼠体内后，其活性至少可以维持30天，抑制肿瘤生长并防止转移。

　　研究人员说，结果表明，水凝胶输送系统具有潜力，可以帮助mRNA疫苗实现长期的抗肿瘤作用，如癌症免疫疗法。

　　在COVID-19中，mRNA疫苗带有遗传信息，该信息指示人体产生特定的病毒蛋白以触发所需的免疫反应。在癌症中，疫苗通常被设计为翻译与肿瘤相关的抗原，因此免疫系统可以识别并消除癌症。

　　短暂的免疫过程可以预防COVID-19，但是在癌症治疗中，需要更持久的mRNA递送才能达到稳定的治疗效果。

　　为此，NCNST团队设计了一种含有氧化石墨烯和低重量聚乙烯亚胺的水凝胶。为了测试其mRNA平台，研究人员使用卵清蛋白(一种在鸡蛋白中发现的蛋白)作为模型抗原。他们将卵清蛋白mRNA和佐剂与水凝胶混合，并将其注射到黑素瘤肿瘤小鼠的皮肤下，该瘤被设计为在其表面表达卵白蛋白。

　　研究小组显示，水凝胶至少在30天之内稳定地将疫苗(包括mRNA和佐剂)释放到纳米颗粒中，并迁移到淋巴结。

　　与接受游离佐剂和无水凝胶mRNA的小鼠或接受无佐剂mRNA水凝胶的小鼠相比，仅接受一次完整疗法注射的动物的肿瘤明显较小。科学家发现，接受了完整疗法的小鼠也显示出进入肿瘤的CD8+ T细胞数量最多。

　　而且，与其他抗体相比，新型的mRNA凝胶疗法在血清中诱导了最高水平的卵白蛋白特异性抗体，表明它不仅抑制了肿瘤的生长，而且还防止了肿瘤的复发或形成远处转移。

　　平均生存期长达四年!癌症疫苗Neovax带来长生存新希望

　　2021年1月21日，国际顶级癌症期刊《Nature medicine》刊登了关于Dana-Farber癌症研究所和麻省理工学院布洛德研究所的科学家们的一项研究，在接受了个性化的癌症疫苗治疗的黑素瘤患者，由疫苗引发的强大而有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年!

　　这种新抗原疫苗称为NeoVax，是Dana-Farber 医学博士Catherine Wu首创的。该研究共纳入8名晚期黑色素瘤，手术后具有高复发风险的患者。在术后18周，这8名患者开始接受NeoVax个性化疫苗治疗。

　　首先，研究人员需要先对患者的DNA进行测序，找到肿瘤细胞特异性抗原中的关键表位。这些表位是杀伤T细胞的攻击目标，能触发免疫系统攻击癌症。当NeoVax注射到患者体内时，会激活患者体内的免疫系统攻击黑色素瘤细胞。

　　在这项新研究中，研究人员发现经过NeoVax治疗后，患者的平均生存时间长达四年，截止文献发表时，所有患者均存活!

　　其中6名没有肿瘤进展迹象。研究人员分析了这些患者的T细胞，发现这些T细胞不仅“记住”了最初的目标表位，而且还扩展到识别其他与黑色素瘤相关的表位，起到了更强更持久的抗癌效果。

　　另外2名癌症已经扩散到肺部的患者中，疫苗接种后复发。之后，他们开始用药物派姆单抗进行治疗，他们的肿瘤遭到T细胞致命的攻击，病灶完全消失了，并且没有任何复发的迹象。

　　新型树突细胞疫苗曙光出现,15个月总生存期达76%

　　2020年4月8日，新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。

　　在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%，而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明，接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。

　　AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系统来寻找并消灭癌细胞这种树突细胞疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息，注射后，将抗原信息传递给T细胞，激发起杀瘤活性。针对患者的自体疫苗虽然在逻辑上很复杂，但是是一种可行的方法，能够与替莫唑胺和放射治疗同时进行;也可以从化疗和放疗中恢复后再注射AV-GBM-1疫苗。患者如果能够成功进行单科白细胞收集，则年龄在70岁以下都有资格参加研究。

　　这种疗法理论上适用于所有的实体肿瘤，因此除胶质母细胞瘤外，Aivita Biomedical公司还正在进行其他2种AV-GBM-1在其他肿瘤类型中的临床试验。一项开放性单臂Ib期试验正在评估AV-GBM-1联合PD-1抑制剂在转移性黑色素瘤患者中的安全性和有效性。此试验的征募工作尚未开始(NCT03743298)。

　　另一项正在招募卵巢癌患者的试验是一项双盲II期研究，目标纳入了99例患者(NCT02033616)。该试验以2：1的比例将患者与AV-GBM-1或自体单核细胞作为对照。

　　2年无病生存率73%,TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤疗效强劲

　　接下来要介绍的创新型癌症个体化疫苗TLPLDC。在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。

　　此项试验共纳入144例III期(晚期)和IV期(转移性)黑色素瘤已切除的患者，而在此前早已公布了主要的分析数据显示：

　　在遵循临床研究方案(PT)人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高(62.9% vs 34.8%)，表明疾病复发的相对风险降低了近50%。

　　在意向性治疗(ITT)人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善(38.5% vs 27%)，但在该分析中，24个月总生存率(OS)的改善趋势更强(86.4% vs 75.1%)。

　　【亚组结果】

　　PT分析的数据显示，在IV期黑色素瘤患者中，与安慰剂组相比，TLPLDC疫苗组的24个月无病生存率显著提高(73.0% vs 0)，表明这类患者中疾病复发的相对风险在统计学上显著降低，且有临床意义。ITT分析中也表现出改善(43.0% vs 0)。IV期患者更可能接受检查点抑制剂治疗(50% vs 26%)。

　　树突疫苗已被国际广泛认可

　　说到树突细胞疫苗大家其实并不陌生，小编在之前的文章中提到过多次。

　　目前，多数DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。

　　其中，最令人瞩目的是Provenge(sipuleucel T)，这是首个在美国被批准用于治疗的疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。这是一种自体细胞免疫疗法，于2010年4月29日获得美国FDA批准，用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。在美国，Provenge是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法。截至目前，已有超过30000名男性患者被处方了Provenge治疗，该药在临床上已被证明可以延长晚期疾病男性的生命。

　　此外，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等。想寻求国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部(400-626-9916)进行初步评估。

　　小编有话说

　　树突细胞疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床研究中，这是癌症患者治疗的新希望。目前，国内外已经开展多项关于树突细胞疫苗的临床研究，若想了解更多内容请持续关注无癌家园。

　　参考文献

　　1.https://www.fiercebiotech.com/research/

　　2.https://www.nature.com/articles/s41591-020-01206-4