中国国内血液肿瘤和实体瘤CAR-T细胞疗法,CAR-T细胞治疗,CART临床试验,CAR-T治疗临床试验

　　要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)绝对是焦点之一。

　　CAR-T细胞疗法拆分为两部分进行解读：

　　T细胞(T淋巴细胞)在人体中扮演“战士”角色，负责抵御和消灭感染、肿瘤、外来异物等“敌人”。

　　CAR，中文学名“嵌合抗原受体”，发挥着类似定位导航的作用。

　　通过基因工程技术将T细胞激活，并装上“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放多种效应因子，高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

　　近年来，快速发展的 CAR-T 临床试验已经积极探索了其潜在的应用市场。根据 Clinicaltrials.gov 网站上的数据，中国成为 2017 年 9 月注册 CAR-T 试验最多的国家。截至 2020 年 6 月 30 日，中国注册 CAR-T 试验的数量已达到 357 个。ChiCTR 已注册了多达 150 个其他 CAR-T 试验。

　　虽然针对CAR-T治疗实体瘤的研究十分有限，但国内医学研究者们针对CAR-T进行了多种改造，用来治疗多种实体肿瘤。下面无癌家园医学部的小编就给大家一一介绍国内的“出圈”研究。

　　实体瘤CAR-T细胞治疗

　　晚期肝癌也有救!中国人专属的CAR-T临床试验,再现曙光

　　小编在5月13日的《China Daily(中国日报网)》上获悉另外一则令人震撼人心的消息，由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等共同完成相关研究，率先聚焦CAR-T细胞治疗的安全性研究。以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。

　　这项突破性的研究成果发表在5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research(临床肿瘤研究)》上，在两项前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3 T细胞疗法。主要目的是评估治疗的安全性。

　　截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。

　　其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。

　　改写历史,中国CAR-T细胞疗法登上世界舞台

　　据报道，中国CAR-T细胞研究和临床治疗效果已经追上美国同行!全球CAR-T临床试验已达718项，其中美国以284项高居榜首，中国以228项位列第二，中国CAR-T研究已经处于世界领先水平。

　　而在实体肿瘤领域，我们国家领跑全球，取得备受世界瞩目的成绩，研发出了国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法。

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

　　2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。

　　并且，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。

　　好消息是，目前有一款靶向Claudin18.2针对晚期胃癌的CAR-T细胞制剂正在招募。

　　入组标准(部分)

　　1、年龄18~75岁;

　　2、经组织学证实的复发或转移性晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌);

　　3、既往接受过胃全切除术/胃大部切除术或已接受过化疗，治疗失败或不能耐受，若HER2检测结果为阳性须接受过曲妥珠单抗治疗或由医生评估后不推荐使用曲妥珠单抗;

　　4、根据既往病史资料或者影像学检查结果有可评估的复发转移病灶

　　若想参加此项招募，可致电无癌家园医学部咨询相关医生。

　　"沉默的杀手"卵巢癌终遇克星

　　据报道，中国CAR-T细胞研究和临床治疗效果已经追上美国同行!全球CAR-T临床试验已达718项，其中美国以284项高居榜首，中国以228项位列第二，中国CAR-T研究已经处于世界领先水平。

　　在实体肿瘤领域，我们国家也取得备受世界瞩目的成绩!

　　针对卵巢癌，我们国内自主研发的一项针对全新靶点间皮素(MSLN)的临床试验已经正式开始招募患者了。

　　间皮素是细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，如恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达，因此可以作为理想的靶标，临床前研究表明针对间皮素的CAR-T细胞具有潜在抗肿瘤作用。目前这项临床试验在国内知名的癌症中心进行。

　　主要入组标准(部分)：

　　1.年龄为18-70岁;

　　2.细胞学或病理学证实为晚期上皮性卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌)的女性;

　　3.影像学检查表明至少有一个可测量病灶。

　　血液肿瘤CAR-T细胞治疗

　　CAR-T疗法在血液肿瘤治疗方面的研究已经非常成熟，尤其给血液系统恶性肿瘤患者带来了重生的希望。

　　靶点：CD4

　　CD4是一种大部分T细胞淋巴瘤亚型中均匀表达的膜表面糖蛋白。

　　外周T细胞淋巴瘤是一组有成熟T细胞免疫表型的异质型形态改变的侵袭性肿瘤。它们占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例的7%，5年总生存率为39%，根据亚型不同而异。许多不同的临床综合征包括在这群疾病中。可供选择的一线治疗方案包括CHOP、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。对年青病人常常在病程早期考虑造血干细胞移植。

　　目前在国际上有两项关于CD4靶点的CAR-T疗法的相关研究进展。

　　1、FDA批准授予CD4CAR治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)孤儿药地位

　　2016年8月12日iCell基因治疗公司宣布，FDA已为其针对目标蛋白CD4(CD4CAR)的嵌合抗原受体工程改成T细胞授予孤儿药称号，用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

　　据临床实验显示，大多数外周T细胞淋巴瘤呈CD4阳性，但很少有CD8阳性，CD4和CD8双阳性或有NK细胞免疫表型。要诊断外周T细胞淋巴瘤或其特殊亚型，还需要由专业血液病理学家根据合适的活检病理和免疫表型而得出，目前美国患有外周T细胞淋巴瘤的人数接近20万。

　　据悉，CD4CAR是根据CD4+的发展而得，CART在细胞临床应用上显示出的靶向性、杀伤活性和持久性，为淋巴瘤等肿瘤疾病注入了新的解决方案。

　　2、名为LB1901的CD4 CAR-T获美国FDA批准临床

　　2020年12月14日，一款名为LB901的靶向CD4的试验性CAR-T产品宣布美国FDA已批准其新药临床试验申请(IND)，用于治疗成人复发或难治性T细胞淋巴瘤(TCL)。

　　在目前的治疗方案下，仍有相当比例的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者会复发。复发或难治性PTCL和CTCL患者仍然存在高度未满足的医疗需求。LB901的获批用于临床无疑给这些患者带来希望。

　　无癌家园招募目前，有一款针对复发/难治CD4阳性T细胞淋巴瘤的CAR-T产品正在招募中，若想尝试可咨询无癌家园医学部进行评估。

　　部分入组标准：

　　1.年龄18~75岁;

　　2.患有外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，既往接受过治疗

　　3.既往未曾接受异基因干细胞移植治疗、CAR-T治疗

　　靶点CD20

　　1、CD20靶点自体CAR-T细胞疗法MB-106治疗首例患者完全缓解

　　2020年2月，Mustang Bio公司宣布，在一项正在进行中的I/II期临床试验(NCT03277729)中，接受最低起始剂量的优化MB-106(CD20靶向自体CAR-T细胞疗法)制造工艺治疗的第一例患者已达到了完全缓解(CR)。

　　MB-106靶向CD20，这是存在于肿瘤细胞表面的一种经过商业验证的靶标，但在美国缺乏强效CAR T的临床关注。第一例复发性滤泡性淋巴瘤患者，在治疗的第28天实现完全缓解，并且没有观察到细胞因子释放综合征(CRS)或神经毒性，迄今为止的良好耐受性。这一治疗缓解尤其令人鼓舞，因为患者只接受了最低起始剂量的CAR T细胞/kg的剂量。

　　非霍奇金淋巴瘤(NHL)有多种类型，包括滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞性淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤等，这些类型合计约占NHL病例的45%。大多数类型的NHL采用现有疗法是无法治愈的，除了异基因造血干细胞移植(allo-SCT)外。在美国，每年新诊断的B细胞NHL病例超过70000例，每年有19000多例患者死于这类疾病。

　　CD19是CAR-T治疗的最热门靶点，目前已有2款以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法获批上市，分别为诺华的Kymriah和吉利德Yescarta，但这些疗法的应答率并不是100%。有时患者癌细胞上会失去CD19，使得CD19 CAR-T细胞疗法不再能够靶向和摧毁癌症，这通常会导致复发。

　　CD20是除CD19之外的B细胞恶性肿瘤的另一个热门靶点，该靶点已经过商业化产品验证，目前已有多款基于此靶点成功开发的抗体药物上市，包括rituximab、ofatumumab、obinutuzumab等。CD20是一种存在于B淋巴细胞表面的分子，在B细胞向浆细胞分化过程中起着重要作用。

　　在临床前研究中，以CD20为靶点的CAR-T疗法与CD19 CAR-T疗法同样有效。CD20 CAR-T可为那些癌细胞不表达CD19并因此无法从CD19 CAR-T疗法中获益的淋巴瘤患者提供一种替代疗法。

　　另一种选择是使用CD20 CAR-T疗法作为CD19 CAR-T或其他药物的联合疗法，这些药物可作用于多种癌症标志物，从而全面摧毁肿瘤。

　　无癌家园招募

　　目前，有一款靶向CD20复发难治非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法正在招募中，详细入排标准请咨询无癌家园医学部(400-626-9916)。

　　部分入组标准：

　　1.年龄18~75岁;

　　2.患有如下非霍奇金淋巴瘤，既往接受过治疗，

　　　　a.弥漫大B细胞淋巴(DLBCL)

　　　　b.滤泡淋巴瘤(FL)

　　　　c.套细胞淋巴瘤(MCL)

　　　　d.小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)

　　3.既往未曾接受异基因干细胞移植治疗、基因治疗、CAR-T治疗

　　除此之外，国内和国际上还有几百项CAR-T临床研究正在进行，想了解详情的病友可以致电无癌家园进行评估。

　　中国CAR-T细胞崛起!为国内患者带来新希望

　　CAR-T细胞免疫疗法的横空出世使广大肿瘤患者看到了希望，以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗将是未来5~10年全球生物制药行业最热门的领域。

　　小编相信在不久的将来，越来越多的临床试验数据将会不断涌现，CAR-T疗法不仅会在血液肿瘤领域大放异彩，在实体瘤方面也会日益彰显其蕴藏的实力!