实体肿瘤血液肿瘤CART细胞疗法,CAR-T免疫疗法,CAR-T治疗技术井喷时代来临

　　要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的CAR-T绝对是焦点之一。

　　尤其是在血液肿瘤方面，FDA在2017年先后批准了全球仅有的两个CAR-T细胞疗法商业产品：诺华的Kymriah(淋巴瘤)与吉利德的Yescarta(白血病)，可谓是彻底地改变了癌症治疗的格局。

　　但是关于CAR-T治疗实体瘤的研究却十分有限，针对这一亟待解决的难题，国内外医学研究者们针对CAR-T进行了多种改造，用来治疗多种实体肿瘤。下面无癌家园医学部的小编就给大家一一介绍近年来的“出圈”研究。

　　实体瘤CART细胞疗法

　　晚期肝癌也有救!中国人专属的CAR-T临床试验,再现曙光

　　小编在5月13日的《China Daily(中国日报网)》上获悉另外一则令人震撼人心的消息，由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等共同完成相关研究，率先聚焦CAR-T细胞治疗的安全性研究。以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。

　　这项突破性的研究成果发表在5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research(临床肿瘤研究)》上，在两项前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3 T细胞疗法。主要目的是评估治疗的安全性。

　　截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。

　　其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。

　　挑战复发难治性横纹肌肉瘤,竟能无瘤生存19个月

　　对于肿瘤患者来说，复发二字是横亘于内心的一道坎，这意味着需要再次接受治疗，缠绵难愈的病情会逐渐打消抗癌的斗志，也预示着肿瘤会在极短的时间内迅速恶化，甚至导致死亡。

　　那么对于肿瘤治疗失败后复发的患者，到底有什么好的方法可以对付它呢?就在2020年7月15日国际权威杂志《Nature Communications》中刊登了美国德克萨斯州休斯敦贝勒医学院儿科米纳克西·赫格德教授带头进行的采用HER2 CAR-T细胞免疫疗法治疗难治性骨髓转移性横纹肌肉瘤患儿的临床研究。

　　值得惊喜的是，在本研究中一名年仅7岁的复发难治性横纹肌肉瘤患儿采用HER2 CAR-T细胞免疫疗法治疗后，目前已经无癌生存了19个月，而且体内监测不到任何癌细胞!

　　图中显示结束治疗后，患者的肿瘤完全消失这名接受治疗的患儿在治疗前经过诊断发现其肿瘤已发生扩散，转移到肺部及骨髓，同时采用标准的化疗方案束手无策。

　　而研究中采用的CAR-T细胞免疫疗法选择的靶点是HER 2，据临床研究表明，约有75%的肿瘤细胞都存在HER2的表达，针对这一位点，构建了对应的针对HER 2的CAR-T细胞。

　　在患者接受治疗后停药6个月后，其肿瘤复发，但再次输注CAR-T细胞后，其肿瘤再次被清除，而且额外采用派姆单抗可提高临床疗效。

　　奇妙碰撞!溶瘤病毒联手CAR-T疗法,王炸组合

　　在一项2020年9月2日发表于国外知名杂志《Science Translational Medicine》上的临床研究中，来自美国希望之城的研究人员将两种强效的免疫疗法---溶瘤病毒(oncolytic virus)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法结合起来，成功地靶向和根除单独用CAR-T细胞疗法很难治疗的实体瘤。

　　在此临床试验的临床前研究中，研究人员们早已通过对溶瘤病毒进行基因改造，使之进入肿瘤细胞，并诱导它们在肿瘤细胞表面上表达CD19蛋白。然后，他们能够使用靶向CD19的CAR-T细胞来识别和攻击这些实体瘤。

　　当溶瘤病毒被添加到癌细胞中后，它迫使大量的CD19在癌细胞表面上表达(紫色)。图片来自 City of Hope

　　参与这项研究的Saul Priceman博士说：“此研究表明溶瘤病毒是一种强大而有前途的方法，可以与CAR-T细胞疗法战略性地结合起来，以便更有效地靶向实体瘤。两者的结合有强大的协同效果。”

　　此外，这个治疗平台解决了使得实体瘤难以用免疫疗法治疗的两大挑战。CAR-T细胞可以靶向的实体瘤靶点是有限的。再者，实体瘤周围是所谓的免疫抑制性肿瘤微环境。当一个CAR-T细胞试图进入肿瘤、存活并杀死癌细胞时，这种肿瘤微环境的存在使得它不能有效地做到这一点。

　　因此，研究人员设计这种溶瘤病毒是为了让它能够做擅长的事情。待它进入癌细胞，利用细胞自身的分子机器进行自我复制，并能够对癌细胞进行重编程，使它们表达一种截短的CAR-T细胞靶点：CD19。据研究报道称，他们在三阴性乳腺癌细胞系、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌和脑瘤细胞中成功地做到了这一点。

　　这项临床试验将首先在实体瘤患者中测试OV19t的安全性。如果发现这是安全有效的，那么就可以依次测试溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法。该临床试验预计将于2022年开始。

　　此外，CAR-T疗法在血液肿瘤治疗方面的研究已经非常成熟，尤其给血液系统恶性肿瘤患者带来了重生的希望。

　　血液肿瘤CAR-T免疫疗法

　　93%完全缓解患者未复发,双靶向CAR-T疗效过硬

　　AUTO3是一款双重CAR-T细胞产品，相较于血液肿瘤的肿瘤细胞中国的祖传靶点——CD19，此款产品还兼具CD22。

　　通过同时靶向两种B细胞抗原，AUTO3被设计成可最大程度减少B细胞恶性肿瘤患者因单一抗原丢失而引起的复发。

　　图片来源：autolus

　　数据截止到2020年8月13日，此研究中有35例复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受AUTO3输注，以评估其安全性和有效性。

　　在35例患者中，可评估的有30例，客观缓解率为68%，完全缓解率为54%;在第一天接受pembrolizumab(派姆单抗)预处理(RP2D)的队列中(N=20)，客观缓解率为71%，完全缓解率为64%。

　　迈阿密大学米勒医学院的医学教授Craig Moskowitz表示：“与获得批准的CD19 CAR-T相比，AUTO3具有更优的耐受性和安全性，并且到目前为止，完全缓解的效果也很持久。在中位随访为6个月的所有剂量队列中，达到完全缓解的患者中有93%未复发。”

　　从疗效上来看，AUTO3与Yescarta、Kymriah这两款已经上市的CAR-T细胞的完全缓解率相差无几。但是在安全性方面更胜一筹，AUTO3的耐受性良好，没有≥3级的细胞因子释放综合征(CRS)，神经毒性(NT)发生率较低。

　　图片来源：Autolus公司今年3月简报

　　总缓解率100%!BCMA CAR-T疗法JNJ-4528疗效强劲

　　JNJ-4528是一种研究性B细胞成熟抗原(BCMA)导向的CAR-T疗法，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。这些患者在治疗前平均接受过5种前期疗法，76%的患者接受过5种治疗，86%的患者对5种疗法耐药，其中包括CD38治疗，而且对蛋白酶抑制剂PI和免疫调节剂IMiD双重耐药。简单说就是复发难治、后续缺乏有效的疗法。

　　此款CAR-T疗法的原理与目前的PD-1/L1不同，它是直接利用患者体内的T细胞，将其在体外进行改造，大量复制后再会输到患者体内，以达到杀灭癌细胞的目的。

　　在2020年ASCO大会上公布了此项Ib/II期CARTITUDE-1临床研究的最新数据，总共纳入29例难治性多发性骨髓瘤患者，在接受JNJ-4528细胞疗法后，效果令人惊喜。

　　【研究结果】客观缓解率高达100%，其中完全缓解率为76%，非常好或更好的部分缓解率为21%,部分缓解率为3%。

　　完全缓解中位时间为2个月(1~9个月)，26例患者无进展，6个月无进展生存率为93%，最长反应持续时间为15个月。安全性整体可控。

　　除了上述提到的突破性的CAR-T临床研究外，目前国内各大医院正在积极进行各类肿瘤的CAR-T临床研究，癌友们可以持续关注无癌家园网站。

　　小编有话说

　　近年来，科学家们已经做出了相当大的努力来开发新的方法攻克实体瘤的障碍，并采用优化策略用于针对这些特定适应症的CAR-T疗法，并且还在TCR-T疗法领域倾注更多的心血。我们期待着，越来越多的临床前/临床试验数据能够拼凑出一幅完整的拼图，充分展示T细胞免疫疗法治疗实体瘤的真正实力。