神经母细胞CAR-NKT细胞免疫疗法治疗让患儿获益

　　关键词：神经母细胞瘤;CAR-T;CAR-NKT

　　神经母细胞瘤是一种最常见的儿童颅外肿瘤，5岁以下儿童高发，约有一半以上的患儿在2岁以内发病。该病可发生于身体多个部位，最常见于腹部，总体来说，恶性程度较高，高危组患者的治愈率仅为30%左右。

　　近年来，科学家不断探索新的治疗方法，力求提高神经母细胞瘤患儿的生存率。随着CAR-T疗法在白血病和淋巴瘤中取得成功，一些研究者希望借助CAR-T细胞技术来治疗神经母细胞瘤患儿。

　　01、CAR-NKT治疗胶质母细胞瘤初现成效,前途无限

　　近日，休斯顿德克萨斯儿童医院的研究人员“酒瓶新用”，将嵌合抗原受体CAR用于一种新的免疫细胞上，带来不一样的效果。

　　“我的团队专注于患有高危神经母细胞瘤的孩子-因为癌症扩散到诸如骨头或骨髓而无法通过手术切除肿瘤的孩子，大概只有一半的存活率。”休斯顿德克萨斯儿童医院的医学博士安德拉斯·赫兹伊说道。在过去的十年中，他和他的导师兼同事Leonid Metelitsa博士一直在研究CAR-T细胞疗法技术。

　　他们观察到，在神经母细胞瘤中，一种称为巨噬细胞的白细胞似乎助长了癌症。肿瘤中巨噬细胞较多的儿童的预后较差。另一方面，肿瘤中自然杀伤性T细胞(NKT)的含量多的儿童往往表现更好。Heczey说：“ NKT细胞可以靶向并杀死巨噬细胞。”

　　由此，Heczey的小组提出新的想法：不使用治疗血液癌症的CAR-T细胞疗法，而是使用NKT来治疗神经细胞瘤，效果会怎么样?

　　于是，Heczey的小组进行了大胆的尝试。他们使用类似于T细胞疗法的流程，从患者血液中收集NKT细胞，然后在实验室中扩增NKT细胞，之后添加嵌合抗原受体(CAR)到NKT细胞上，这样它们就能够靶向癌细胞和巨噬细胞了。此外，研究人员还添加了一种称为白细胞介素15的分子，该分子能使NKT回输到患者体内后更长寿。

　　Heczey正在做的I期临床试验中首次尝试对儿童进行这种治疗。到目前为止，一个孩子的转移病灶消失，肿瘤也大大缩小了。在另一个孩子中，癌症已经停止增长和扩散。“这是只用了最低剂量的效果。” Heczey说，他们在等待其他人的结果。

　　“如果一切顺利，试验将进入二期。” Heczey说，“最终目标是开发一种安全有效的疗法。到目前为止，我们对成果还是挺满意的，可以说是前途无限吧。”

　　02、CAR技术在实体瘤中应用广泛,成效显著

　　其实，在CAR-T疗法在血液肿瘤中创造出“奇迹”般的效果而获批上市后，研究人员一直试图将CAR-T技术应用到实体瘤的治疗中。但CAR-T疗法一直未能解决细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性(NT)的问题，因此，研究人员希望借助其他免疫细胞实现对安全性的需求。

　　在此过程中，研究人员想到了同为淋巴细胞的自然杀伤细胞(NK)，NK细胞属于免疫细胞中的核心细胞军团，在免疫反应中占据“第一梯队”。它就像是一直在体内执勤的巡警，随着血液到处游走，一旦发现体内出现异常细胞，就会等一时间发动攻击。他们在T细胞反应之前攻击并在靶细胞膜上释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，引发癌细胞自我毁灭。

　　另外，NK细胞还可以分泌细胞因子，召集其他免疫细胞，如树突细胞、吞噬细胞、T细胞、B细胞等共同投入免疫战斗，保卫机体内环境的平衡和稳定。因此，NK细胞用于抗癌治疗非常有潜力。

　　研究者模拟CAR-T疗法，利用基因改造技术，将CAR分子用于修饰NK细胞，形成CAR-NK杂交细胞。研究显示，相较于CAR-T疗法，NK细胞作为效应细胞具有很多优良特性：

　　异体NK细胞不会引起移植物抗宿主反应(GVHD)，并已在许多临床试验中得到证实;

　　NK细胞不分泌引起细胞因子释放综合征的炎症因子，如IL-1、IL-6;

　　CAR-NK细胞除了CAR介导的靶向杀伤之外，还可以通过NK细胞自身抗肿瘤的特性，识别并杀伤CAR靶标下调或缺失的肿瘤细胞，提高免疫治疗效果。

　　2019年9月，美国Fate Therapeutics公司开发的CAR-NK细胞疗法--FT596在不到一年的时间里被FDA批准进行临床研究，2020年4月2日，FT596完成在B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究的首例患者给药。

　　美国国家听损与沟通障碍研究所(NIDCD)的研究者，进行了一项可表达靶向PD-L1的CAR haNK(NantKwest公司)治疗人类和小鼠头颈癌的研究性试验，结果显示，靶向PD-L1的CAR haNK疗法能有效解除免疫抑制，成功治愈了30%的头颈癌小鼠。该项研究于2020年7月发表于国际顶级期刊《eLife》上。

　　以上研究都显示，将CAR 技术应用到不同免疫细胞上治疗癌症会有不一样的效果，也为CAR 技术应用于实体瘤治疗的可行性提供了有力证据。

　　目前，包括CAR-T/CAR-NK/CAR-NKT等免疫技术在国内外各大研究机构都在广泛开展临床研究，适应症涉及肺癌、肝癌、胃癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤，有符合适应症的患者可登录全球肿瘤医生网提交资料评估临床获益情况，或私信小编了解更多免疫疗法新进展。

　　我们相信，随着治疗技术的不断进步，免疫疗法一定能不负众望，在肿瘤治疗上取得完美的胜利!

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　　参考资料

　　1.https://www.cancer.org/latest-news/new-treatments-for-neuroblastoma-is-in-early-stage-trials.html

　　2.https://www.yidianzixun.com/article/0QQ0OMQa