诺华中国JDQ443临床试验,JDQ443治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤开放性、多中心、剂量递增的Ib/II期临床试验

　　试验目的

　　这项FIH研究的目的是在携带KRAS G12C突变的实体瘤成人患者中考察JDQ443单药的安全性、耐受性、PK、药效学(PD)和抗肿瘤活性。

　　剂量递增主要目的

　　评估JDQ443单药的安全性和耐受性，并为未来的研究确定MTD和/或RD和给药方案。

　　计量扩展的主要目的

　　评估JDQ443单药的抗肿瘤活性。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：其它其他说明:Ib/II期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国际多中心试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、必须在参与研究之前获得签字后的知情同意书。

　　2、年龄≥18岁仅适用于日本：如果患者不满20岁，则必须同时获得患者及其法定代理人的书面同意。仅限韩国：年龄≥19岁

　　3、剂量递增部分(所有治疗组)：KRAS G12C突变型晚期(转移性或不可切除)实体瘤患者，已接受标准治疗并且失败，或对已获批的治疗不耐受或不适合;肿瘤组织或ctDNA中KRAS G12C状态的现有本地数据可作为入组依据;如果没有本地数据，可以在与诺华公司进行讨论(需记录在案)后进行集中检测，在这种情况下，患者需要签署分子学预筛查ICF。

　　4、剂量扩展部分[治疗组A(单药JDQ443)和B(JDQ443+TNO155)]：以下患者将在剂量扩展阶段入组这些治疗组：

　　　　a.A组NSCLC和B组NSCLCG12Ci初治：KRAS G12C突变型晚期(转移性或不可切除)NSCLC患者，仅已接受铂类化疗方案和免疫检查点抑制剂治疗(联合治疗或序贯治疗)，除非患者不适合接受此类治疗。不得既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。肿瘤组织(存档或新采集)中的KRAS G12C突变状态将在入组前由诺华公司指定的实验室集中评估;

　　　　b.A组脑转移：KRAS G12C突变型晚期(转移性或不可切除)NSCLC患者，且至少有一处未经治疗的脑转移，既往仅接受过铂类化疗方案和免疫检查点抑制剂治疗(联合或序贯治疗)，除非患者不适合接受此类治疗。不允许既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。肿瘤组织或cfDNA中KRAS G12C状态的现有本地数据可作为入组依据。患者必须至少有一处未经治疗的脑转移，并符合以下标准：

　　　　　　i.所有脑转移必须无症状;

　　　　　　ii.使用mRANO-BM标准(附录7和第8.3.1节)至少有一处可测量的未经治疗的脑转移，直径至少5mm;

　　　　　　iii.总脑转移数不超过5处，除非在与医学监查员进行书面讨论后申办方提供例外情况;

　　　　　　iv.未经治疗的幕上脑转移不得超过最大直径15mm。未经治疗的幕下脑转移不得超过最大直径10mm;

　　　　c.B组NSCLCG12Ci治疗：携带KRAS G12C突变的晚期(转移性或不可切除)NSCLC患者，已接受含铂化疗方案和免疫检查点抑制治疗(剂联合或序贯治疗)，除非患者不适合接受此类治疗，且接受一种KRAS G12C靶向抑制剂(例如但不限于AMG510、MRTX849、GDC6063、JDQ443)单药治疗，并在研究治疗第一天前6个月内停药。接受单药KRAS G12C抑制剂后不得进行其他干预性全身抗肿瘤治疗。入组前，将在诺华指定的实验室集中评估肿瘤组织(存档或新获得)的KRAS G12C突变状态。(字数限制拆分为2条，此为1)

　　　　d.B组非NSCLC/非CRC：携带KRAS G12C突变的除NSCLC或CRC以外的晚期(转移性或不可切除)实体瘤患者，已接受标准治疗或者不耐受或不适合接受获批治疗。不允许既往使用KRAS G12C抑制剂治疗。肿瘤组织或cfDNA中KRAS G12C状态的现有本地数据可作为入组依据。如果没有本地数据，可以在与诺华公司进行讨论(需记录在案)后进行集中检测，在这种情况下，患者需要签署分子学预筛查ICF。

　　　　e.A组CRC和B组CRC：KRAS G12C突变型晚期(转移性或不可切除)CRC患者，接受过标准治疗，包括以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为主的化疗，除非患者不适合接受标准治疗。不得既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。肿瘤组织或cfDNA中KRAS G12C状态的现有本地数据可作为入组依据。如果没有本地数据，可以在与诺华公司进行讨论(需记录在案)后进行集中检测，在这种情况下，患者需要签署分子学预筛查ICF。

　　5、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)评分为0或1。

　　6、至少有一个可测量病灶(依照RECIST 1.1标准)(附录1);不应选择既往照射区域的靶病灶，除非有明确证据表明照射后这些病灶出现进展。

　　7、患者必须有一个可以进行活检的疾病部位，并且根据研究机构自身对该类程序的指南和要求，患者可以进行肿瘤活检。

　　排除标准

　　1、肿瘤携带有获批靶向疗法的驱动基因突变(KRAS G12C突变除外)。

　　2、对于单药剂量递增组和所有剂量扩展患者，须排除既往接受KRAS G12C抑制剂治疗。

　　3、对于进入治疗组A(JDQ443单药治疗)的剂量扩展部分的NSCLC患者，不允许既往接受SHP2抑制剂治疗。

　　4、症状性脑转移患者、已知软脑膜疾病患者或研究治疗前2周内需要增加皮质类固醇或抗癫痫药剂量的脑转移患者;

　　   除脑转移组外的所有患者：排除任何伴未经治疗脑转移的患者。如果放射影像学证实脑转移瘤稳定不少于4周，则允许接受脑转移瘤治疗的患者入组本研究。接受完全手术切除或接受立体定向放射外科治疗的患者将被允许入组本研究，只要他们在研究治疗前>2周前完成治疗、从治疗中恢复、临床/神经学稳定，且不需要如上所述的皮质激素剂量递增治疗。如果在研究入组前>4周完成治疗，则患者的中枢神经系统(CNS)影像检查不得有新的发现。如果患者需要使用甾体激素治疗CNS转移，则必须在研究治疗首次给药前2周维持或降低甾体激素的剂量。

　　5、异体骨髓或实体器官移植史。

　　6、在研究治疗首次给药前的规定时间范围内接受以下任何一种抗癌治疗：

　　　　a.在研究治疗首次给药前≤4周内接受过放射治疗，或前≤2周内接受有限区域的姑息性放疗;

　　　　b.之前≤4周或≤5个半衰期(以较短者为准)内接受过化疗或生物治疗(包括单克隆抗体)，或连续或间歇接受小分子治疗或任何其他研究药物;

　　　　c.之前≤6周内接受过有重大延迟毒性的细胞毒性药物，如亚硝基脲类和丝裂霉素C;

　　　　d.之前≤6周内接受过免疫肿瘤学治疗，例如CTLA-4、PD-1或PD-L1拮抗剂;

　　　　e.在研究治疗首次给药前≤4周内接受重大手术或外科手术后尚未恢复的患者。

　　7、筛选时具有临床意义的心脏疾病或风险因素

　　8、筛选时骨髓功能不全

　　9、筛选时肝或肾功能不全

　　10、除了入选/排除标准中另有规定外，既往接受全身性癌症治疗、手术或放疗后发生的所有有临床意义的毒性反应未缓解至≤1级(脱发除外)的患者。

　　11、恶性疾病(除了本研究所治疾病)。该标准的例外情况包括：在研究治疗之前2年内接受恶性肿瘤治疗并治愈且未复发;完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌;发展缓慢且从未需要治疗的恶性肿瘤;完全切除的任何类型原位癌。

　　12、导致光敏性升高的医学状况(即日光性荨麻疹、红斑狼疮等)。

　　13、当前存在视网膜静脉阻塞(RVO)的证据或当前存在RVO的风险因素(即未受控的青光眼或高眼压、高黏血症或高凝状态综合征病史等)。

　　14、无法口服用药，或患有可能影响研究药物吸收的内科疾病，或之前接受过可能影响研究药物吸收的切除手术。可能影响研究药物吸收的医学状况包括(但不限于)炎症性肠病(即溃疡性结肠炎、克罗恩病)和胃肠道疾病(如溃疡性疾病、未受控的恶心、呕吐、腹泻和吸收不良综合征)。

　　15、已知对任何研究治疗药物或其辅料或类似化学类别药物过敏的患者。

　　16、正在服用禁用药物，而且在研究治疗首次给药前至少7天时以及在研究期间不能停用该类药物的患者。

　　17、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。除非有临床指征或当地地要求，否则无需进行HIV状态检测。

　　18、活动性乙型肝炎(HBV)和/或丙型肝炎(HCV)。抗病毒治疗后病情得到控制的患者可以入选。无需检测HBV或HCV状态，除非有临床指征或患者有HBV或HCV感染史。

　　19、参与任何额外的平行研究药物或器械研究。

　　20、妊娠或哺乳(泌乳)女性，妊娠定义为女性怀孕后直到妊娠终止间的状态，由实验室检查人绒毛膜促性腺激素(hCG)阳性确认。

　　21、有生育可能的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在研究治疗期间以及停止研究治疗后6个月内持续使用高效避孕方法。

　　22、根据研究者的判断，由于存在安全性问题或对临床研究程序的依从性问题导致患者无法参加临床研究的任何医学状况。任何重度、急性或慢性医学或精神状况异常或实验室检查结果异常，可能增加研究参与或研究治疗相关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，可能使患者不适合参加研究。