恩沐/海正/博锐生物1A46临床试验,评估三特异性T细胞介导抗体(1A46注射液)治疗R/RCD20和/或CD19阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)安全性和有效性的I/II期临床试验

　　试验目的

　　I期主要目的

　　评价1A46在CD20和/或CD19阳性的R/RB-NHL受试者中的安全性、耐受性、最大耐受剂量(MTD)/推荐的II期研究剂量(RP2D)。

　　II期主要目的

　　1、评价1A46在CD20和/或CD19阳性R/RB-NHL受试者中的有效性;

　　2、在CD20和/或CD19阳性R/RB-NHL受试者中的药代动力学(PK)特征;

　　3、评价1A46在CD20和/或CD19阳性R/RB-NHL受试者中的药效动力学(PD)作用;

　　4、评价1A46在CD20和/或CD19阳性R/RB-NHL受试者中初步的抗肿瘤活性;

　　5、评价1A46在CD20和/或CD19阳性R/RB-NHL受试者中的免疫原性;

　　6、评价1A46在CD20和/或CD19阳性R/RB-NHL受试者中的有效性。

　　II期探索性目的

　　1、探索1A46暴露量与B细胞耗竭、疗效和安全性的关系;

　　2、初步探索药效学指标与疗效的关系;

　　3、探索抗药抗体的产生对疗效和安全性的影响。

　　试验设计

　　试验分类：其他其他说明:安全性和耐受性

　　试验分期：其它I/ii期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准　　

　　入选标准

　　1、年龄≥18周岁。

　　2、自愿签署知情同意书，理解本试验的性质、目的和试验程序并且能够依照方案完成试验者。

　　3、患者人群：

　　剂量递增阶段：

　　　　a.侵袭性NHL(aNHL)：MCL，DLBCL各亚型及按照DLBCL治疗的FL3b、PMBCL、高级别B细胞淋巴瘤等;

　　　　b.惰性NHL(iNHL)：包括FL1-3a级、MZL、小淋巴细胞性淋巴瘤等;

　　　　c.所有的NHL受试者均应满足：既往接受过含利妥昔单抗方案充分治疗未获缓解，或治疗期间/充分治疗结束后疾病进展，≥2线的全身治疗后失败，接受过ASCT后复发或不适于ASCT，没有其他被认为具有临床获益的标准治疗。

　　剂量扩展阶段：

　　　　队列1：经过≥2线治疗且缺乏其他临床获益标准治疗的难治/复发的滤泡性淋巴瘤患者;

　　　　队列2：经过≥2线系统治疗后的难治/复发DLBCL患者，之前没有接受过T细胞介导类治疗，且缺乏有临床获益的标准治疗;

　　　　队列3：经过≥2线系统治疗后难治/复发DLBCL患者，其中包括被监管机构批准的T细胞介导类治疗，且缺乏有临床获益的标准治疗。

　　4、NHL患者必须在入组前6个月内，通过免疫组织化学(IHC)检测CD20和/或CD19表达阳性，随后未采用靶向CD19或者CD20的药物治疗NHL，否则必须获得新的活检以确定肿瘤细胞是否继续表达CD19和/或CD20。

　　5、必须有≥1个Lugano2014版标准定义的可测量靶病灶(淋巴结病灶长径>15mm或结外病灶长径>10mm)。

　　6、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0-1，预期寿命>3个月。

　　7、具有生育能力的受试者须从签署ICF至最后一次1A46给药后至少12个月内，采取有效的避孕措施。

　　8、筛选期间的临床实验室检查值满足如下条件：

　　　　①总胆红素<1.5×ULN。如果总胆红素升高可合理归因于确诊Gilbert综合征(非结合性高胆红素血症)的患者，则总胆红素可<3×ULN(正常值上限);

　　　　②ALT、AST<3×ULN。如果AST和ALT升高可合理归因于肝脏受侵，须<5×ULN;

　　　　③计算的肌酐清除率>50mL/min(Cockcroft-Gault公式);

　　　　④血红蛋白(Hb)必须≥80g/L(检测前14天内未输注过红细胞或未使用TPO等造血刺激因子);

　　　　⑤中性粒细胞计数>1.0×109/L(检测前14天以内未使用粒细胞或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等造血刺激因子);

　　　　⑥血小板计数>75×109/L(检测前14天以内未输注过血小板或未使用TPO、IL-11等造血刺激因子);

　　　　⑦凝血酶原时间-国际标准化比值(PT-INR)≤1.5。因既往疾病[例如，房颤]而适当抗凝治疗的患者，经研究者评估、申办者批准后可参加研究;

　　9、从既往抗癌治疗相关AE中恢复至0-1级，脱发、<2级外周神经病变、淋巴细胞减少和激素替代治疗控制的内分泌疾病除外。

　　排除标准

　　1、存在中枢神经系统受侵或其他有显著症状的神经系统疾病。

　　2、哺乳期的女性患者，或筛查期间血清妊娠试验阳性者，或试验期间计划妊娠者、

　　3、入组时存在活动性感染，包括细菌、病毒(包括EB病毒、巨细胞病毒等)、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染(不包括甲床真菌感染)，或者入组前4周内有任何需要抗生素静脉注射治疗或者住院治疗(与完成抗生素疗程相关)的严重感染。

　　4、在首次给药前≤7天内接受皮质类固醇(>10mg/天泼尼松或等效药物)或免疫抑制药物治疗(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子药物)，局部、眼部、关节内、鼻内或吸入性皮质类固醇、因肾上腺功能不全而接受皮质类固醇替代治疗者除外。

　　5、在药物的5个半衰期内或给药前前4周(以较短者为准)使用任何试验药物(包括细胞或基因治疗)进行治疗的。

　　6、在药物的5个半衰期内或给药前前4周(以较短者为准)接受过全身性抗癌治疗(包括I/O疗法)。

　　7、研究入组前2周内接受过放疗。如果入组前4周内接受过放疗，患者放疗区域外必须至少有一个可测量病灶，或者患者仅存可测量病灶放疗后进展，可入组。

　　8、入组研究前30天内接受过CAR-T。

　　9、入组前100天内接受过自体干细胞移植治疗。

　　10、既往接受过异体造血干细胞移植。

　　11、既往接受过实体器官移植。

　　12、人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性;EB病毒核酸阳性;巨细胞病毒核酸阳性;丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性，且丙肝病毒RNA检测结果阳性;乙肝表面抗原[HBsAg]阳性，且乙肝病毒DNA检测结果阳性或大于正常值上限。

　　13、存在药物滥用或酒精滥用。

　　14、筛选前6个月内缺血性或出血性脑血管疾病、癫痫、痴呆，或≥3级胃肠道出血(CTCAE，第5.0版)。

　　15、心血管功能不稳定：

　　　　①入组前6个月内发生过心肌梗死;

　　　　②入组前3个月内发生过不稳定性心绞痛;

　　　　③未控制的、具有临床意义的心律失常(如持续性室性心动过速、室性颤动、尖端扭转);

　　　　④MobitzⅡ型II度或III度房室传导阻滞;

　　　　⑤纽约心功能协会分级≥3级的充血性心力衰竭;

　　　　⑥左心室射血分数<50%。

　　16、研究入组前4周内接受过大手术治疗(导管置入、方案要求进行的活检手术等小手术不作为排除标准)。

　　17、入组前28天内接种过活病毒疫苗(研究期间或最后一次试验药物给药后B细胞恢复正常范围之前不得接受减毒活疫苗)。

　　18、对其他单克隆抗体治疗有3-4级过敏反应史;或已知对试验用药物的任何成分或辅料过敏者。发生持续时间<24小时的3级反应的患者，可在研究者综合评估后合格入选。

　　19、有3-4级免疫相关不良事件病史或者免疫相关不良事件需要停药的病史，使用激素替代疗法治疗的3级内分泌疾病除外。既往CAR-T治疗后曾出现过3-4级ICANS的受试者。

　　20、研究者认为可能干扰治疗、影响患者依从性或使患者处于治疗相关并发症的高风险的任何其他严重基础疾病(例如，活动性胃溃疡、未控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、凝血障碍的重度体征和症状、心脏疾病)、精神、心理、家族或地理状况。

　　21、既往5年内患有其他恶性肿瘤，其中不包括已治愈的宫颈原位癌、基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌。

　　22、免疫激活情况下可能加重的自身免疫、肝脏和肺部疾病，如某些自身免疫性疾病、肝硬化、肝炎、间质性肺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、抗磷脂抗体综合征、血管炎、银屑病病史等。

　　23、需要频繁引流或医疗干预的胸腔积液、心包积液或腹水(干预后2周内复发，需要额外干预)。

　　24、既往先后或同时接受过靶向CD19和CD20的T细胞介导的治疗方案(包括双抗、CAR-T治疗等)(只接受过其中一个靶点的T细胞治疗(包括CAR-T)的可纳入)。

　　25、使用Fredericia的QT校正公式心率矫正QT间期(QTCF)>480msec。

　　26、剂量递增阶段体重<40kg。

　　27、研究者判断不适合参加本试验的受试者。