百利药业SI-B003临床试验,SI-B003双特异性抗体注射液Ia/Ib期临床试验

　　1、试验目的

　　通过 Ia 期临床试验，观察 SI-B003 在复发或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定 SI-B003 的最大耐受剂量(MTD)或未达到 MTD 情况下的最大给药剂量(MAD)和剂量限制性毒性(DLT)，在 Ib 期时基于 Ia 期的研究结果选择多个剂量，或/和暴露量与其最接近的固定剂量给药方式，进一步观察 SI-B003 在特定瘤种中的安全性和耐受性，确定 II 期临床研究推荐剂量(RP2D)。

　　此外，还将评估 SI-B003 的“特别关注不良事件”、药代动力学(PK)特征和免疫原性。与此同时，还将探索潜在的预测性、预后生物标志物与疾病状态、研究治疗应答的关系，探究受体占位及受体活性调节等。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至 75 岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书;

　　2.性别不限;

　　3.年龄：≥18 岁且≤75 岁(Ia 期);≥18 岁(Ib 期);

　　4.预期生存时间≥3 个月;

　　5.经组织学或细胞学确认为复发或转移性实体瘤，且已经接受过标准治疗后有影像学证实或其他客观证据证实的疾病进展;或受试者为难治的实体瘤患者，或不能耐受标准治疗或存在标准治疗的禁忌症;

　　6.同意提供原发灶或转移灶 6 个月内存档肿瘤组织标本或新鲜组织样本(仅限 Ib 期)，若患者无法提供肿瘤组织标本，研究中心需向申办方提出申请;

　　7.在基线至少有一处符合 RECIST v1.1 定义的可测量病灶(仅限Ib 期);

　　8.体力状况评分 ECOG 0 或 1 分;

　　9.无严重心脏功能异常，左心室射血分数≥50%、(超敏)肌钙蛋白 T

　　10.首次给药前 7 天内器官功能水平符合下列要求：

　　　　a)骨髓：中性粒细胞计数绝对值(ANC)≥1.5×109/L，血红蛋白≥90 g/L，血小板计数≥100×109/L(肝癌患者血小板计数≥75×109/L);

　　　　b)肝脏：总胆红素≤1.5 ULN(Gilbert’s 综合征、肝癌或肝转移受试者总胆红素≤3 ULN)，转氨酶(AST/ALT)≤3 ULN(肝癌或肝转移受试者≤5.0 ULN);对于肝癌或肝转移受试者，须排除转氨酶≥3 ULN 且总胆红素≥1.5 ULN 的情况;

　　　　c)肾脏：肌酐(Cr)≤1.5 ULN 且肌酐清除率(Ccr)≥50mL/min(根据 Cockcroft-Gault公式);

　　11.有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者，必须从首次给药前 7 天开始采用高效避孕措施，直至给药后 24 周。具有生育能力的女性受试者在首次给药前 7 天内血清/尿妊娠试验必须为阴性;

　　12.受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。

　　排除标准

　　1.有活动性中枢神经系统转移症状。但稳定的脑实质转移或稳定的硬脊膜外脊髓压迫病史患者可以入组(仅限 Ib 期)。

　　稳定的定义为：

　　　　a)在使用或未使用抗癫痫药物情况下，癫痫未发作状态持续>12 周;

　　　　b)不需要使用糖皮质激素;

　　　　c)连续多次 MRI(扫描间隔时间至少 8 周)均显示在影像学呈稳定状态;

　　2. 本试验给药前 28 天内参加过任何其他临床试验者，已上市药物的临床试验除外;

　　3. 在首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内(以时间更短的为准)使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术、靶向治疗(包括小分子酪氨酸激酶抑制剂)等抗肿瘤治疗;丝裂霉素和亚硝基脲类为首次给药前 6 周内;氟尿嘧啶类的口服药物如替吉奥、卡培他滨，或姑息性放疗为首次给药前 2 周内;

　　4. 本研究给药前 14 天内需要接受系统性皮质激素(>10mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素)或免疫抑制剂治疗;吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗的除外;

　　5. 本研究给药前 28 天内接受过活病毒疫苗(包括减毒活疫苗)接种;

　　6. 根据 NCI-CTCAE v5.0 定义为≥3 级的肺部疾病，包括静息性呼吸困难，或需要持续吸氧治疗，或有间质性肺疾病(ILD)史的患者;

　　7. 筛选前 4 周内发生全身性的严重感染，包括但不限于真菌、细菌、病毒所致的重症肺炎、菌血症或严重的感染并发症等;

　　8. 活动性自身免疫性疾病风险的患者，或有自身免疫疾病史的患者，包括但不限于 Crohn’s 病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener 综合征(多血管炎肉芽肿病、Graves 病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎)、自身免疫性肝炎、系统性硬化病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病变(Guillain–Barré 综合征)等。下列情况除外：I 型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症(包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症)、不需要全身治疗的银屑病或白癜风;

　　9. 首次给药前 2 年内合并其他恶性肿瘤，除已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺/宫颈/乳腺原位癌(仅限Ib期);

　　10. 人类免疫缺陷病毒抗体(HIVAb)阳性、活动性结核、活动性乙型肝炎病毒感染(HBV-DNA 拷贝数>104)或丙型肝炎病毒(HCV)感染;

　　11. 两种降压药物控制不佳的高血压(收缩压>150 mmHg 或舒张压>100 mmHg);

　　12. 严重心脏病病史，例如：症状性充血性心力衰竭(CHF)≥2级(NCI-CTCAE v5.0)病史、纽约心脏学会(NYHA)≥2 级的心力衰竭、透壁性心肌梗死病史、不稳定型心绞痛等;

　　13. QT 间期延长(男性 QTc>450 msec 或女性 QTc>470 msec)、完全性左束支传导阻滞，III 度房室传导阻滞;

　　14. 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至≤1 级(NCI-CTCAE v5.0)或基线水平，除外周神经病变(需恢复至≤2 级)和脱发;

　　15. 既往异基因骨髓或器官移植病史;

　　16. 对重组人源化抗体有过敏史或对 SI-B003 任何辅料成分过敏的患者;

　　17. 既往蒽环类(新)辅助治疗中，蒽环类药物累积剂量>360mg/m2;18. 妊娠或哺乳女性;

　　19. 研究者认为不适合参加本临床试验的其它情况

　　4、研究者信息

　　1.主要研究者信息

　　姓名：沈琳

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：北京肿瘤医院

　　2.各参加机构信息