首药控股SY-4798临床试验,评价FGFR4酪氨酸激酶选择性抑制剂SY-4798片在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性、药代动力学、药效学和有效性的I期临床试验

　　1、试验目的

　　主要研究目的：在中国晚期实体瘤受试者中考察 SY-4798 的安全性及耐受性，确定最大耐受剂量(MTD)及 II 期推荐剂量(RP2D)。

　　次要研究目的：评估 SY-4798 在中国晚期实体瘤受试者中的药代动力学(PK)和药效学(PD)特征;初步评价 SY-4798 对成纤维细胞生长因子19(FGF19)阳性晚期实体瘤受试者的临床疗效。

　　2、试验设计

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　设计类型：单臂试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁至 无上限

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1. 年龄≥18 周岁，男女不限;

　　2. 美国东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG PS，附录 15.1)为 0-1 分;

　　3. 剂量爬坡：组织学或细胞学确认的晚期实体瘤患者，优先入 HCC 患者(要求肝功能分级≤7 分，根据 Child-Pugh 分级，附录 15.2)，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗;

　　4. 剂量扩展：组织学或细胞学确认的晚期实体瘤患者(HCC 患者要求肝 功能分级≤7 分，根据 Child-Pugh 分级，附录 15.2)，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗，且 FGF19 IHC 阳性;

　　5. 预计生存期不少于 12 周;

　　6.(剂量递增阶段)根据 RECIST 1.1 版(附录 15.3)，至少有一个可评估的肿瘤病灶;(剂量扩展阶段)根据 RECIST 1.1 版(附录 15.3)，至少有一个可测量的肿瘤病灶。

　　7. 受试者必须具有充分的器官功能，定义如下：

　　　　肝功能：无肝转移，血清谷草转氨酶(AST)、血清谷丙转氨酶(ALT) ≤3 倍正常值上限(ULN)，有肝转移或肝细胞癌(HCC)受试者，AST、ALT≤5 倍 ULN;总血清胆红素(TBIL)≤1.5 倍 ULN ;

　　　　骨髓功能(检测前 10天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)：中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L;

　　　　血小板(PLT)≥75×109/L; 血红蛋白(Hb)≥85g/L。

　　　　肾功能：肌酐清除率≥45 mL/min(附录 15.4)。

　　　　凝血功能：PT 或 INR≤1.5×ULN。

　　8. 所有育龄女性首次给药前 7 天内的血清妊娠试验必须为阴性，且具有生育能力的男性和女性受试者必须同意在整个研究期间和最后一次使用试验药物后至少 3 个月内保持禁欲或采取避孕措施(附录 15.5);

　　9. 受试者同意并有能力遵从试验和随访程序安排，书面签署知情同意书。

　　排除标准

　　1. 在首次给药前 4 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次给药前 6 周内;口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次给药前 2 周或药物的 5 个半衰期内(以时间长者为准);有抗肿瘤适应症的中药为首次给药前 2 周内。

　　2. 在首次给药前 4 周内接受过其他未上市的临床试验药物或治疗;

　　3. 在首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出 现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术;

　　4. 既往接受过选择性 FGFR4 抑制剂和/或 pan-FGFR 抑制剂治疗;

　　5. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE5.0 等级评价≤1 级(研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等);

　　6. 具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明受试者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组;

　　7. 首次给药前 1 周内存在活动性感染，且目前需要系统性抗感染治疗者;

　　8. 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性;

　　9. 活动性乙型肝炎(HBV-DNA>103 拷贝/ml 或 200IU/ml，对于肝细胞癌患者，排除HBV-DNA>104 拷贝/ml 或 2000 IU/ml)，允许除干扰素以 外的抗病毒治疗;丙型肝炎病毒感染(HCV-RNA>ULN)。

　　10. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

　　　　有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、 Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等;

　　　　静息状态下，3 次 12 导联心电图检查得出的平均 QTcF>480ms;

　　　　首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动 脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件;

　　　　美国纽约心脏病协会(NYHA，附录 15.6)≥II 级心衰或左室射血 分数(LVEF)<50%; 临床无法控制的高血压;

　　11. 临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组;

　　12. 在首次给药前 7 天内使用过 CYP3A4 强效抑制剂或者 CYP3A4 强效诱 导剂;

　　13. 无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况;

　　14. 已知有酒精或药物依赖;

　　15. 精神障碍者或依从性差者;

　　16. 妊娠期或哺乳期女性;

　　17. 研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史或其他原因而不适合参加本临床研究。

　　4、各参加机构信息