复创医药FCN-011临床试验,FCN-011胶囊在晚期实体瘤(I期)和NTRK融合阳性晚期实体瘤(II期)患者中的临床试验

　　1、试验目的

　　I期主要研究目的：

　　　　(1)观察单次口服和连续口服 FCN-011 单药治疗无法手术切除的 III 期或 IV 期晚期实体瘤患者的安全性和耐受性;

　　　　(2)确定FCN-011的最大耐受剂量(MTD)和II期临床研究推荐剂量(RP2D)。

　　I期次要研究目的：

　　　　(1)初步观察口服 FCN?011 在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤疗效;

　　　　(2)评价FCN-011 的药物代谢动力学(PK)特征。

　　 II 期主要研究目的：

　　　　评价连续口服 FCN-011单药在 NTRK 融合阳性、无法手术切除的 III 期或 IV 期晚期实体瘤患者中的疗效。

　　II期次要研究目的：

　　　　(1)评价连续 FCN-011 口服单药在 NTRK 融合阳性、无法手术切除的 III 期或 IV 期晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性;

　　　　(2)评价 FCN-011 的 PK 特征(如Ⅰ期研究完成后有必要);

　　　　(3)初步评价 FCN-011 群体药物代谢动力学(PopPK)特征。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：其它 I 期剂量探索和 II 期扩展研究

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：16 岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.无法手术切除的、III 期或 IV 期，经标准治疗失败的或无标准治疗的组织学或细胞学确诊的实体瘤患者;

　　2.临床 I 期患者需提供足够的肿瘤组织样本送往中心实验室，进行 NTRK 融合基因阳性检测，中心实验室结果不影响受试者入组(若有多个患者筛选，以 NTRK 融合基因阳性或存在点突变的患者优先入组);

　　3.临床 II 期患者必须提供足够的肿瘤组织样本，经申办方指定的中心实验室采用 2 代基因测序的方法确认为 NTRK 融合基因阳性;

　　4.美国东部肿瘤合作组(ECOG)体力状况评分 0 或 1 分(I 期)，0-2 分(II 期);

　　5.能够在开始任何研究程序之前理解并愿意签署知情同意书;预计生存期至少 12 周;

　　6.患者有足够的器官和骨髓功能：嗜中性粒细胞绝对值 ≥ 1.0×10^9/L(在 7 天内无 G-CSF 治疗);血红蛋白 ≥ 80g/L(在7天内无红细胞输注);血小板 ≥ 75 × 10^9/L;血清总胆红素 ≤ 1.5 × 正常值上限(ULN)，具有 Gilbert 综合征的患者为≤3.0 × ULN;天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤ 2.5 ×ULN;伴有肝转移的患者，AST、ALT 均需 ≤ 5 × ULN;肌酐 <1.5 × ULN 或 I 期患者肌酐清除率 ≥ 60 ml/min，II 期患者肌酐清除率 ≥ 45ml/min，肌酐清除率采用 Cockroft-Gault公式计算;白蛋白 ≥ 3g/dL;

　　7.根据 RECIST 1.1 版或 RANO 标准进行评估，至少有一个可评估病灶(I 期);根据 RECIST 1.1 版或 RANO 标准进行评估，至少有一个可测量病灶(II 期)(原发中枢神经系统肿瘤根据 RANO 标准定义，需有 ≥ 1 个经 MRI 评估的可测量病灶，大小至少为10mm 或以上，并且出现于两个或以上 ≤ 5 mm 层厚的切面中，测量不包括囊性空洞。影像学评估需在入组前 28 天内完成，并且评估时患者的激素用量稳定至少 5 天或以上。

　　8.有生育能力的女性必须是在第一次服用研究药物前 28 天内进行的血清妊娠试验是阴性，并同意在第一次研究药物给药前28天至最后一次研究药物给药后 30 天同意避孕;男性患者需接受结扎手术或同意从第一次给药前 7 天到最后一次给药后 30 天同意避孕并拒绝捐精;避孕方法失败率 < 1%/年，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药。

　　排除标准

　　1.开始给药前 2 周内或 5 个半衰期内(视哪个更短)接受过靶向治疗，4 周内或 5 个半衰期内(视哪个更短)接受过化疗、大手术治疗、放疗、免疫治疗或参加过临床试验的患者;

　　2. 未控制稳定的或症状性的脑转移(无症状的或疾病控制稳定的中枢神经转移灶，且 2 周内无需使用激素治疗的患者允许入组);有脊髓压迫症状的脊髓转移患者;原发中枢神经系统肿瘤允许入组。

　　3. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复(> NCI-CITCAE 5.0 2级)，神经毒性反应 2 级，脱发除外;

　　4. 患者需要同时使用强 CYP3A4 抑制剂、诱导剂或敏感底物和CYP2B6 的敏感底物;

　　5. 患者服用会延长 QTc 间期的药物(主要是 Ia、Ic、III 类抗心律失常药物)或存在延长 QTc 间期的风险因素;

　　6. 吞咽困难，或患有吸收障碍综合征、或其他无法通过肠道吸收药物的疾病或影响 FCN-011 吸收的情况;

　　7. 心脏功能和疾病符合下述情况之一：

　　　　a、筛查期在研究中心进行3 次 12 导联心电图 (ECG)测量，根据采用仪器的 QTc 公式计算三次平均值，QTc > 470 毫秒;b、持续不可控的高血压， 抗高血压治疗下收缩压>150mmHg，和/或舒张压 > 100mmHg;

　　　　c、美国纽约心脏病学会分级 ≥ 3 级的充血性心力衰竭;

　　　　d、具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II 度房室传导阻滞;

　　　　e、筛选前 6 个月内有心梗发作或 3 个月内有中风病史。

　　8. I 期有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎(乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒 DNA 超过 1000 IU/ml)或丙型肝炎(丙肝病毒 RNA 阳性)，人免疫缺陷病毒感染(HIV阳性);II 期有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括慢性乙型肝炎伴转氨酶升高或有肝硬化证据的患者(允许乙肝携带者入组)，丙型肝炎病毒(HCV)抗体检测阳性;确诊的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、以及不愿意做 HIV 检查者;

　　9. 除入选适应症以外，既往或现在同时患有其它恶性肿瘤(除了得到有效控制的非黑色素瘤的皮肤基底细胞癌、乳腺/宫颈原位癌、和其它在过去五年内没有治疗也得到有效控制的恶性肿瘤);

　　10. II 期需要排除既往使用过靶向 TRK 基因的激酶抑制剂进展的患者，包括 entrectinib、larotrectinib 等。如果是因为不可耐受的毒性造成的停药且治疗时间少于 28 天的患者允许入组;

　　11. II 期排除有已知耐药突变(包括但不限于 NTRK1 G595R、NTRK3G623R)的患者;

　　12. 怀孕期或哺乳期妇女。任何在试验过程中出现怀孕的患者需要退出研究;

　　13. 研究者认为可影响方案依从性或影响患者签署 ICF 的具有临床意义的任何其它疾病或状况(如不可控制的糖尿病、活动性的或不可控制的感染等)。

　　4、研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：胡夕春

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：复旦大学附属肿瘤医院

　　2、各参加机构信息