TAK-788临床试验,TAK-788胶囊治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的Ⅲ期研究

　　1、试验目的

　　主要目的：在肿瘤携带 EGFR 20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC患者中比较 TAK-788 作为一线治疗与含铂化疗的疗效，由设盲的独立审查委员会(IRC)根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1 版评估的无进展生存期(PFS)证实。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：III 期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国际多中心试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.男性或女性成人患者(年龄≥18 岁，或根据当地法规定义)。

　　2.组织学或细胞学证实的不适合针对性治疗的局部晚期、复发性或转移性(IV 期)非鳞状细胞 NSCLC。

　　3.记录了 EGFR 框内 20 号外显子插入突变(有时称为重复，包括 A763 Y764insFQEA、V769_D770insASV [ASV 重复]、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD [SVD 重复]、H773_V774insNPH [NPH 重复]，或任何其他框内 20 号外显子插入突变)符合由临床实验室改进修订案(CLIA)资质(美国[US]研究中心)或认证(US 以外地区) 的当地实验室评估标准。申办者可能需要当地分子检测报告来证实 20 号外显子插入突变状态。患者可以仅有 EGFR 20 号外显子插入突变或同时有其他EGFR 或 HER2 突变，已有批准的 EGFR TKI 的 EGFR 突变除外(即 19 号外显子 del、L858R、T790M、 L861Q、G719X 或 S768I，其中 X 是任何其他氨基酸)。

　　4.能提供足够的原发性或转移部位肿瘤组织，用于中心实验室确认 EGFR 框内 20 号外显子插入突变。注：在随机分组前，不要求证实中心检测阳性。

　　5.根据 RECIST 1.1 版发现有至少 1 个可测量病变。既往接受过辐照的病变不可用于靶病变，除非放疗后出现明确的放射学进展。

　　6.预期寿命≥3 个月。

　　7.东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为 0-1 分。

　　8.有充分的器官和血液功能，根据以下条件确定：

　　　　A.丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶≤2.5 倍正常范围上限(ULN;如果存在肝脏转移，则可接受≤5 倍 ULN)。

　　　　B.总血清胆红素≤1.5倍 ULN(对于有 Gilbert 综合征的患者或者如果存在肝脏转移，则≤3.0 倍 ULN)。

　　　　C.肌酐清除率估计值≥45 mL/min(使用Cockcroft-Gault 公式进行计算)。

　　　　D.血清白蛋白≥2 g/dL。

　　　　E.血清脂肪酶≤1.5 倍 ULN。F.血清淀粉酶≤1.5 倍 ULN，除非导致血清淀粉酶升高的原因是唾液腺同工酶。

　　　　G.中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。H.血小板≥100,000/μL。

　　　　I.血红蛋白≥9 g/dL。

　　9.筛选时 ECG 评价的 QT 间期正常，定义为校正的 QT 间期(Fridericia)(QTcF)≤450 ms(男性)或≤470 ms(女性)。

　　10.符合以下条件的女性患者：在筛选访视前已绝经至少 1 年，或接受过手术绝育，或对于具有生育能力的患者，如果他们被随机分配至 TAK-788 组，那么从签署知情同意书开始到研究药物末次给药后 30 天期间，除采取 1 种高效的非激素避孕措施外，同时还需采取另一种有效的(屏障法)避孕措施(表 8.f);而如果他们被随机分配至化疗组，则在培美曲塞、顺铂或卡铂(以化疗方案中最后停用的药物为准)末次给药后 180 天内，都必须遵照已批准的化疗产品标签中的指南进行，或者同意实施完全禁欲，并且禁欲符合受试者的首选和平常的生活方式。(不符合要求的避孕法包括周期性禁欲[例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法]、体外射精法、仅使用杀精剂和哺乳闭经避孕法。女用避孕套和男用避孕套不应一起使用。)。

　　男性患者即使进行了绝育手术(即输精管结扎术后状态)也必须符合以下条件：同意在整个研究治疗期间以及在研究药物末次给药后 30 天内(如果他们被随机分配至 TAK-788 组)或在培美曲塞、顺铂或卡铂(以化疗方案中最后停用的药物为准)末次给药后 180 天内(如果他们被随机分配至化疗组)采取有效的屏障避孕法(见表 8.f 有效屏障方法列表)，或者同意实施完全禁欲，并且禁欲符合受试者的首选和平常的生活方式。(不符合要求的避孕法包括周期性禁欲[例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法]、体外射精法、仅使用杀精剂和哺乳闭经避孕法。女用避孕套和男用避孕套不应一起使用。)

　　11.在开展任何不属于标准医学治疗部分的研究相关程序之前必须提供自愿的书面同意， 并理解患者可能在任何时间撤回同意，而不会对其今后的医学治疗产生不利影响。

　　12.愿意且能够遵循计划的访视和研究程序。

　　排除标准

　　1.在筛选期间处于泌乳期和哺乳期或尿液或血清妊娠试验阳性的女性患者。注：哺乳期女性患者如果停止哺乳，则有资格参加研究。

　　2. 当前在另一项治疗性临床研究中接受治疗。

　　3. 接受过局部晚期或转移性疾病的既往全身治疗(以下情况除外)：如果在出现转移性疾病之前>6 个月完成治疗，则允许接受新辅助或辅助化疗/免疫治疗 I 期至 III 期疾病或接受联合化疗/放疗来治疗局部晚期疾病。

　　4. 在随机化前≤14 天接受放疗或尚未从放疗相关毒性中恢复。在随机化前 7 天之前， 可以接受胸部及脑部以外姑息性放疗、立体定向放射外科手术和立体定向体部放射治疗。

　　5. 随机化前 10 天之内接受过中效或强效细胞色素 P-450 (CYP)3A 抑制剂，或中效或强效 CYP3A 诱导剂。

　　6. 在随机化前 28 天内曾进行大手术。允许进行小型外科手术，如导管置入或微创活检。

　　7. 诊断除 NSCLC 以外的其他原发性恶性肿瘤，以下情况除外：经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌;有明确治疗的非转移性前列腺癌;或其他原发性恶性肿瘤患者自诊断其他原发性恶性肿瘤后至少 3 年明确无复发。

　　8. 有已知活动性脑转移(有先前未经治疗的颅内 CNS 转移或先前经治的颅内 CNS 转移，且放射学检查证实有新的 CNS 病变或　CNS 病变发生进展)。如果患者已接受手术和/或放疗，且在随机化前 7 天内病情稳定且无需糖皮质激素控制症状，和无新的脑转移或脑转移扩大的证据，则允许发生脑转移。

　　9. 当前脊髓受压(有症状或无症状，并通过放射影像学检查发现)或柔脑膜疾病(有症状或无症状)。

　　10. 患有严重、未得到控制的或活动性心血管疾病，具体包括但不限于：

　　　　A.随机化前 6 个月内发生过心肌梗死。

　　　　B.随机化前 6 个月内发生过不稳定型心绞痛。

　　　　C.随机化前 6 个月内发生过充血性心脏衰竭。

　　　　D.超声心动图或多门控采集(MUGA)扫描测得的心脏射血分数 <50%。

　　　　E.存在具有临床意义(由主治医生确定)的房性心律不齐病史。

　　　　F.任何室性心律不齐病史。G.在随机化前 6 个月内发生过脑血管意外或短暂性脑缺血发作。

　　11. 患有未受控制的高血压。高血压患者在入组研究时应接受治疗，以控制血压。

　　12. 目前正在接受已知与发生尖端扭转型室性心动过速相关的药物治疗。

　　13. 目前存在间质性肺疾病、需要类固醇治疗的放射性肺炎或药物相关性肺炎，或有这些疾病病史。

　　14. 存在持续或活动性感染，包括但不限于需要 IV 注射抗生素治疗或已知 HIV 病史。如无病史则不需 HIV 检查。注：若乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性患者血浆中的乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平低于 1000 拷贝/mL，则允许其入组研究。抗丙型肝炎病毒抗体(HCVAb)阳性的患者可以入组，但前提是不能在其血浆中检测到丙型肝炎病毒(HCV)RNA。

　　15. 已知或疑似对 TAK-788 或其辅料过敏。

　　16. 既往对或怀疑对含铂药物、培美曲塞或这些药物的任何已知辅料有重度超敏反应。

　　17. ≥1 级外周神经病变(NCI CTCAE 5.0 版)。

　　18. 存在可能影响 TAK-788 口服吸收的胃肠道(GI)疾病或病症(包括但不限于 GI 穿孔病史)。

　　19. 研究者认为可能危害患者安全或干扰对研究药物评价的任何疾病或症状;这应包括培美曲塞、顺铂和卡铂的产品特性概要(SmPC)中提及的已知禁忌症。

　　20. 在随机化前 4 周内接种过活疫苗(根据培美曲塞、顺铂和卡铂的 SmPC)。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：吴一龙

　　学位：医学博士

　　职称：教授/主任医师

　　单位名称：广东省人民医院

　　2、各参加机构信息