ScTIL-v2临床试验,观察和评估ScTIL-v2治疗原发性胆道系统恶性肿瘤的耐受性、安全性和有效性的临床研究

　　研究目的

　　主要目的：本研究旨在评估ScTIL-v2治疗原发性胆道系统恶性肿瘤的耐受性和安全性，观察剂量限制毒性(Dose-Limiting Toxicity，DLT)特征，确定最大耐受剂量(Maximum Tolerated Dose，MTD)，为后续临床研究ScTIL-v2细胞产品的剂量和治疗方案提供依据。

　　次要目的：初步评估ScTIL-v2治疗原发性胆道系统恶性肿瘤的临床疗效。

　　纳入标准

　　(1)年龄≥18岁且≤70岁，性别不限;

　　(2)预期自然存活3个月以上者;

　　(3)组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性胆道肿瘤患者，既往治疗失败或已经放弃放化疗治疗，自愿接受细胞治疗的患者;

　　(4)根据RECIST1.1版确定至少有一经CT或MRI检查显示可测量的肿瘤病灶。可测量肿瘤病灶定义为最长径≥10mm 且扫描厚度不超过5.0mm，对于淋巴结病灶，短径≥15mm;

　　(5)能够通过静脉获得足够的外周血单个核细胞，且对于外周血单个核细胞采集没有其他禁忌症;

　　(6)未使用过PD-1单抗治疗的患者，外周血PD1阳性T细胞占总T细胞比例≥18%;使用过PD-1单抗治疗的患者，外周血PD1阳性T细胞占总T细胞比例≥12%,且PD1阳性T细胞中Treg比例不超过20%;

　　(7)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分为0至1;

　　(8)无严重血液学、肝、肾功能异常，符合以下实验室检测结果：

　　　　i.血液学：中性粒细胞≥1.5×10^9/L，血小板≥75×10^9/L，血红蛋白≥90g/L;淋巴细胞总数≥正常值下线的50%;

　　　　ii.肝功能：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)≤正常值上限×3.0(如存在肝内胆管癌，≤正常值上限×5.0);总胆红素(TBIL) ≤正常值上限×2.0;

　　　　iii.肾功能：肌酐(Cr)≤正常值上限×1.5;根据Cockcroft- Gault 公式计算的肌酐清除率≥60mL/min;

　　　　iv.凝血功能：凝血酶原时间(PT)≤1.5 x ULN 或活化部分凝血酶原时间(APTT)≤1.5 x ULN;

　　　　v.尿常规检测尿蛋白浓度≤1+、不伴水肿;

　　　　vi.白蛋白≥3.0g/dL

　　(9)根据美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE 5.0)评估的，由既往治疗、手术或放疗引起的毒性，必须已经缓解到基线或≤1级(除外脱发和白癜风;既往抗肿瘤治疗诱发的神经病变稳定或≤2级);

　　(10)男性或有生育能力的女性受试者在治疗期间及末次用药后90天内采取有效的避孕措施;

　　(11)能够遵循临床研究方案和随访流程;

　　(12)患者能够理解研究方案并愿意参加本研究，签署书面知情同意书。　

　　排除标准

　　(1)在中枢神经系统疾病或临床不稳定的肿瘤中枢神经系统(CNS)转移。临床稳定的肿瘤CNS 转移是指MRI 或CT 扫描确认疾病稳定≥3个月，和/或经低剂量类固醇激素、抗癫痫和其它症状缓解药物病情可控;

　　(2)接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但无需免疫抑制的移植(例如角膜移植，毛发移植)除外;

　　(3)存在重大急性或慢性感染，包括：

　　　　i.控制不佳的肝胆系统感染，包括胆管炎，胆汁瘤、脓肿等，或存在未治疗的检查后或支架放置后并发症。

　　　　ii.已知人免疫缺陷病毒(HIV)检测阳性史或已知获得性免疫缺陷综合征病史(在筛选时无需检测)。如果研究者在筛选期强烈怀疑无已知病史的受试者存在HIV感染，根据当地标准指南对受试者进行HIV检测知情);

　　　　iii.活动性结核感染(临床症状、体格检查或影像学以及实验室发现);

　　　　iv.有需要全身治疗的活动性细菌或真菌感染;

　　　　v.病毒性肝炎，包括乙肝、丙肝等。

　　　　vi.梅毒病毒抗体阳性的患者。

　　(4)有自身免疫性疾病的患者;

　　(5)存在如甲状旁腺障碍、肿瘤溶解综合征等导致钙磷稳态变化的病史或现病史;

　　(6)入组前30天内住院或阻碍研究治疗的慢性阻塞性肺疾病急性加重或其他呼吸系统疾病;

　　(7)>1级NCI CTCAE 5.0的既往治疗相关毒性持续(脱发和白癜风除外)，但≤2级的感觉神经病变可以接受;

　　(8)具有临床意义的心血管/脑血管疾病，例如：脑血管意外/卒中(入组前<6个月)、心肌梗死(入组前<6个月)、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭(≥纽约心脏病协会分级II级)或严重心律失常，包括 QTc 间期>480ms;

　　(9)筛选开始前2个月内接受过化疗和激素(肾上腺糖皮质激素)治疗的患者;

　　(10)筛选开始前2周内接受过集落刺激因子、促红细胞生成素、接受过输血等治疗;

　　(11)筛选开始前1年内接种活疫苗。允许接种灭活疫苗(如，灭活流感疫苗);

　　(12)研究者的判断，受试者不能耐受CT或核磁共振成像(MRI)造影剂和/或对造影剂过敏;

　　(13)妊娠期或哺乳期女性;

　　(14)存在2年内的酗酒或药物滥用史(通过询问和既往病史获知);

　　(15)其他重度急慢性疾病，或无民事行为能力或限制民事行为能力;

　　(16)患者或家属无法理解本研究的条件和目标。