YZJ-0673临床试验,YZJ-0673马来酸盐片单药治疗晚期实体瘤患者的单次及多次给药剂量递增的耐受性、安全性及药代动力学Ia期临床研究

　　1、试验目的

　　主要目的： 评价 YZJ-0673 马来酸盐片单药治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性，从而确定最大耐受剂量(Maximal Tolerance Dose, MTD)

　　次要目的：评价单次及多次口服不同剂量 YZJ-0673 马来酸盐片在晚期实体瘤患者中的药代动力学特征; 初步评价 YZJ-0673 马来酸盐片单药治疗晚期实体瘤患者的临床疗效; 后期临床研究推荐合理的给药方案。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至 70 岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.年龄 18～70 岁(含 18 岁和 70 岁)

　　2.经组织病理学或者细胞病理学证实的晚期恶性实体肿瘤，包括乳腺癌、结直肠癌等

　　3.经标准治疗失败/无效，或不可耐受标准治疗，或无标准有效治疗方案

　　4.实验室检查结果必须符合以下要求(获得实验室检查的前 14　天内不允许予任何血液成分、细胞生长因子、白蛋白等药物)：?血红蛋白含量(HGB)≥ 90g/L ;绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10 9 /L;血小板计数(PLT) ≥ 75×10 9 /L;天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)均≤ 2.5×正常值上限(ULN);总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN;血清肌酐(Cr)≤ 1.5 × ULN;空腹血糖(FPG)≤7.8mmol/L

　　5.ECOG 评分(详见附录 1)为 0～1 分

　　6.预计生存期≥12 周

　　7.按照实体瘤疗效评价标准 1.1 (Response evaluation　Criteria in Solid Tumors,RECIST1.1)(详见附录 2)，至少有 1 个可测量的病灶;

　　8.育龄女性和男性必须在签署知情同意后、研究期间及研究药物末次给药后 1 个月(28 天)内采取有效的避孕措施，育龄期的女性患者筛选期的血妊娠实验结果必须为阴性;

　　9.自愿签署书面知情同意书;而且能与研究者进行良好的沟通并能够遵守研究相关规定。

　　排除标准

　　1.活动性(未经治疗控制)的脑转移、癌性脑膜炎、脊髓压迫，或筛选时计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)检查发现脑或软脑膜转移。算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)检查发现脑或软脑膜转移。症状稳定的脑转移、且不需要再采用类固醇激素或抗惊厥药物可以入组，但在入组前 28 天内应进行头颅 CT 或 MRI 扫描;

　　2. 糖尿病(包括既往妊娠糖尿病史

　　3. 入组前 14 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇(剂量相当于>10 入组前 14 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇(剂量相当于>10 入组前 14 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇(剂量相当于>10mg 强的松/天)或其他免疫抑制药物治疗;

　　4. 乙肝或丙肝活动期(HBsAg 阳性和/或 HBcAb 阳性且 HBV DNA≥ 10 4 拷贝数或者≥ 4000IU/ml;HCV 抗体阳性)或人免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性

　　5. 其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史

　　6. 需治疗干预或影响研究指标评估的的皮肤疾病;

　　7. 活动性消化性溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍等或其他已知会影响药物吸收的疾病;8. 曾接受过 PI3K 抑制剂治疗，或已知对任何研究药物组成成分或辅料过敏;

　　9. 已入组至其他研究器械或研究药物研究中，或距离其他研究药物或研究器械停用时间少于或等于 4 周

　　10. 入组前 4 周内接受过化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗(亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周)，或 4 周内接受过重大手术;入组前 2 周内接受过内分泌治疗。入组前 4 周前接受过化疗的患者且从以往治疗引起的毒副反应中恢复至≤1 级(CTCAEv4.03)可入组

　　11. 重度感染或需长期治疗的活动性感染或不明原因发热>38.5℃

　　12. 有临床意义的心血管疾病(即定义为：患有心力衰竭，心肌病，未控制稳定的冠心病，未控制稳定的心律失常);入组前 6 个月内发生过心肌梗死;筛选时心电图 QTcF > 480 msec(详见附录3);药物控制不佳的高血压(收缩压> 160 mmHg 或舒张压> 100mmHg);

　　13. 患有严重呼吸系统、消化系统、泌尿系统、中枢神经系统、血液系统疾病;

　　14. 抑郁症筛查量表(PHQ-9 问卷)自评评分≥ 12 或第 9 条关于潜在自杀想法或意图的问题选择了“2、3”答案(独立于 PHQ-9的总体评分);或广泛性焦虑障碍量表(GAD-7)中的自评评分≥15;

　　15. 泛性焦虑障碍量表(GAD-7)中的自评评分≥ 15;

　　16. 有其他恶性肿瘤病史。不包括已根治的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、前列腺上皮内瘤。如果入组前 5 年及以上诊断为其他恶性肿瘤，必须满足以下两条方可入组：1)目前不存在活跃病灶，2)研究者判断复发风险低;

　　17. 近 1 年内有酗酒，吸毒或药物滥用史

　　18. 妊娠期或哺乳期女性;

　　19. 研究者评估由于其他原因不适合参加本研究。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：徐兵河

　　学位：医学博士

　　职称：教授

　　单位名称：中国医学科学院肿瘤医

　　2、各参加机构信息