GFH018临床试验,GFH018片在晚期实体瘤患者中单/多次给药的安全性、耐受性和药代动力学特征 I 期临床研究

　　1、试验目的

　　主要目的：评估 GFH018 在晚期实体瘤患者中单/多次给药的安全性和耐受性，确定 GFH018 的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的 II 期剂量(RP2D);

　　次要目的：评价 GFH018 在晚期实体瘤患者中单/多次给药后的药代动力学特征，同时初步评价疗效。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至 75 岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.自愿参加本研究并签署《知情同意书》

　　2.年满 18 岁但不超过 75 岁的男性或女性。

　　3.经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤患者，无标准治疗或标准治疗后失败或现阶段不适合标准治疗的。

　　4.具有 RECIST 1.1 版定义的可评估病灶;对于第二部分剂量扩展阶段，受试者必须至少有 1 处可测量的靶病灶。

　　5.基于美国东部肿瘤协作组(ECOG)量表的体力状态评分为 0 或　1(原发性肝癌患者同时要求 Child Pugh 0-7)。

　　6.预期生存时间≥ 12 周。

　　7.有足够的器官及骨髓功能，无严重的造血功能异常及心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷。

　　8.受试者如过去曾接受过抗肿瘤治疗，应在以往治疗的毒性反应恢复至基线水平(除残留的脱发效应之外)或 CTCAE 5.0 版等级评分小于等于 1 级后才可入组(神经毒性≤2 级)。

　　9.有生育能力的女性受试者和男性受试者及其配偶必须同意从签署同意书开始，直至末次研究药物给药后的 90 天期间内，用有效的方法进行生育控制。有生育能力的女性包括绝经前期的女性和绝经开始前 2 年的女性。有生育能力的女性在使用首剂研究药物之前 7 天(含)内血清妊娠检查结果必须为阴性。

　　排除标准

　　1.有明显心血管系统基础疾病，包括以下几种情况： 基线期心电图 QT/QTcF 间期延长者(QTcF>450ms);基线期平静状态下有临床意义的心电图异常，包括节律，传导，形态;6 个月内有明确心血管异常事件，比如：心机梗塞、心绞痛、血管成形术、血管支架植入，冠状动脉架桥手术，充血性心力衰竭等;心内科医生确认的心脏多普勒超声检查明显异常，如左室射血分数(LVEF)低于 50%，心脏瓣膜狭窄，2 级及以上心脏瓣膜返流;有升主动脉或大动脉动脉瘤病史，或存在相应危险因素(如有动脉瘤的遗传史、马凡综合征、二叶式主动脉瓣、影像学检查显示心脏大血管受损等);肌钙蛋白 T 高于研究中心的正常值上限。

　　2. 存在显著的消化道疾患，比如：顽固性的呃逆、恶心、呕吐等;慢性消化道疾病：未治疗的消化道溃疡，Crohn’s 病，溃疡性结肠炎等;不能吞咽药片;严重的肝硬化及胃底静脉曲张，肝性脑病患者;活动性消化道出血。

　　3. 有其他严重基础疾病的患者，比如：既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆;已知有人类免疫缺陷病毒(HIV)病毒感染病史的患者;患有活动期或者未控制的严重乙型或丙型肝炎病毒感染(HBsAg 阳性的受试者，若 HBV DNA 滴度不高于研究中心的正常值上限，可以入组;HCV 抗体阳性的受试者，若 HCV RNA　滴度不高于研究中心的正常值上限，可以入组;HBV 和 HCV 病毒学检查可以接收签署知情同意书前 28 内的检查结果);目前或曾患有间质性肺病的患者，或未控制的系统性疾病，包括糖尿病、高血压等;其他未控制的活动性感染。

　　4. 具有临床未能控制的胸腹水患者。

　　5. 患有活动性、或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病(如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎、银屑病，等)或风险(如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗)的患者。但允许患以下疾病的受试者入组：控制良好的糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病(如白癜风、银屑病或脱发)，或预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者。

　　6. 在研究药物给药前 14 天内因某种状况需接受糖皮质激素(强的松>10 mg/天或等价剂量的其它同类药物)或其他免疫抑制剂治疗的受试者。

　　7. 研究者判断不稳定的脑转移患者。对于在筛选过程中无意检出的伴脑转移的受试者，如果未引起临床症状，且不需要进行治疗干预，可与申办方医学负责人讨论后决定是否入组。

　　8. 妊娠、哺乳期妇女。

　　9. 首次给药前 4 周内接受过放疗、化疗、大分子靶向治疗、内分泌治疗或免疫治疗等抗肿瘤治疗，或其他临床试验药物治疗。(丝裂霉素和亚硝基脲类为距末次用药 6 周内，口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为距末次服药 2 周或药物的 5 个半衰期内，以时间长的为准)。

　　10. 首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)。

　　11. 首次给药前 2 周内或药物 5 个半衰期内(以较长者为准)接受过 CYP3A4 强抑制剂或强诱导剂，以及首次给药前 2 周内正在服用中草药的患者。

　　12. 研究者认为不适宜参加临床试验的其他情况。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：李进

　　学位：医学博士

　　职称：教授，主任医师

　　单位名称：上海市东方医院

　　2、各参加机构信息