伏美替尼临床试验,甲磺酸伏美替尼片(原名甲磺酸艾氟替尼片)治疗EGFR20外显子插入突变的IB期临床研究

　　1、试验目的

　　主要研究目的：探索不同剂量伏美替尼治疗 EGFR 20 外显子插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的疗效 ORR(客观缓解率);

　　次要研究目的：评价伏美替尼对 EGFR 20 外显子插入突变的 NSCLC 患者的疗效 DCR(疾病控制率)、DOR(缓解持续时间)、DepOR(缓解深度)、PFS(无疾病进展生存期)、OS(总生存期)、CNSORR(颅内客观缓解率)

　　探索性研究目的：通过外周血来源的 ctDNA，比较基线、C5D1 和疾病进展时的 EGFR 突变状态或可能的耐药基因变化。

　　2、试验设计

　　试验分类：其他其他说明:有效性、安全性、群体药代动力学特征

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.大于或等于 18 岁，男性或女性;

　　2.经组织或细胞学确诊的非小细胞肺腺癌(NSCLC);

　　3.经治患者需在最近一次抗肿瘤治疗后取得标本，经本地实验室的肿瘤驱动基因检测证实具有 EGFR 20 外显子插入突变;

　　4.受试者符合下列二种情况中的任一项(肺癌分期标准按照 AJCC第 8 版)：

　　　　1) 经治患者：首次用药前最后一次系统性抗肿瘤治疗时有疾病进展的局部晚期(分期 IIIB、IIIC)或转移性(分期 IVA 或 IVB)NSCLC 患者，包括此次系统抗肿瘤治疗，治疗线数≤2。

　　　　2)初治患者：首次用药前未经过任何全身系统治疗的局部晚期(临床分期 IIIB、IIIC)或转移性(临床分期为 IVA或 IVB)NSCLC 患者。注：接受过辅助或新辅助治疗的受试者可以入组，但辅助或新辅助治疗完成时间必须距离本次疾病进展的时间超过 6 个月;

　　　　5.具有至少一个可测量肿瘤病灶(根据 RECIST1.1)。基线可测量病灶定义为：通过 CT 或 MRI 测量的最长径≥10mm 的非淋巴结病灶或短径≥15mm 的淋巴结病灶。注：可测量病灶既往不能接受过放疗等局部治疗，且不会用于研究筛查期活检;如果仅存在一个可测量病灶，允许对该病灶进行活检，但必须在活检后至少14天，才能对该病灶进行基线的影像学检查。

　　6.实验室检查提示受试者具备充足的器官功能：包括：

　　　　1)中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L;血小板计数(PLT)≥100×109/L;血红蛋白(HGB)≥9g/dL;

　　　　2)血清总胆红素(TBIL)≤1.5 倍正常值上限，AST 和 ALT≤2.5 倍正常值上限(有肝转移者，允许总胆红素≤3 倍正常值上限，AST 和 ALT≤5倍正常值上限);

　　　　3)肌酐清除率(CrCL)≥50 ml/min (根据 Cockcroft-Gault 计算公式);

　　　　4)凝血酶原时间(PT)≤1.5 倍正常值上限;

　　7.筛查时 ECOG 评分 0-1，筛查前 2 周内没有明显疾病恶化;

　　8.预期首次用药后生存期>12 周

　　9.育龄期女性受试者必须在首次用药前 7 天内进行血妊娠检查，且为阴性;无生育能力的女性受试者可以不进行妊娠检查及避孕。无生育能力的定义为：50 岁及以上，未使用激素治疗且停经至少12 个月;或已行绝育手术。育龄期女性受试者和男性受试者同意在研究期间以及停药后 6 个月内采取有效避孕措施;

　　10.理解并自愿参加本研究，签署知情同意书。

　　排除标准

　　1.组织或细胞学检查提示鳞状细胞为主的 NSCLC，或提示有小细胞肺癌;

　　2. 预期在试验期间需要接受本研究以外的其他抗肿瘤治疗;

　　3. 既往接受过第三代 EGFR TKI(已上市药物或在研药物)的系统性抗肿瘤治疗;

　　4. 接受过以下治疗：

　　　　1)首次用药前 4 周内接受过 30%以上骨髓放疗或开展过大面积照射;

　　　　2) 首次用药前 4 周内实施过或计划在试验期间实施大手术者，但建立血管通路、通过纵膈镜或胸腔镜进行活检的手术操作除外;

　　　　3) 首次给药前 7 天内或预期试验期间需要长期使用 CYP3A4 强抑制剂或强诱导剂;首次给药前 2 周内或预期试验期间需要使用以抗肿瘤为适应症的中药或中药制剂、具有肿瘤辅助治疗作用的中药及中药制剂;

　　　　4)首次用药前 4 周或药物至少 5 个半衰期内曾参加并接受过研究性药物或器械临床试验者;

　　5. 伴有骨髓压迫或有症状/不稳定脑实质或脑膜转移者。稳定或无症状的脑实质转移受试者可以入组。稳定脑转移定义为：已经完成正规脑转移治疗至少 2 周、CNS 临床症状稳定且没有新发脑转移病灶或已有脑转移病灶增大、且不需要使用类固醇药物治疗。无症状脑转移定义为无神经症状，不需要类固醇药物治疗，且颅内病灶≤15mm。针对无症状脑转移者，需要对颅内病灶进行定期影像学评估;

　　6. 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤CTCAE 1 级(脱发、既往铂类治疗相关神经毒性的后遗症除外)或入排标准规定的水平;

　　7. 伴有明显症状且不稳定的胸腔积液或腹腔积液者;经抽胸水或腹水治疗后临床症状稳定者可以入组;

　　8. 既往或同时患有其它恶性肿瘤病史，但已行根治术且术后 5 年未复发的恶性肿瘤除外，如宫颈原位癌，皮肤基底细胞癌以及甲状腺乳头状癌等;

　　9. 既往有间质性肺病(ILD)、药物性间质性肺病、放射性肺炎病，需要类固醇药物治疗;或具有可疑为间质性肺病等临床表现或高危险因素者;

　　10. 患有重度或未控制的全身性疾病需要治疗，研究者认为不适合参加试验者，包括未控制的高血压、糖尿病、慢性心衰(纽约心功能分级 III-IV)、不稳定心绞痛、1 年内发生过心肌梗死、活动性出血性等疾病等;

　　11. 超声心动图检查提示左室射血分数(LVEF)<50%;

　　12. 有临床意义的QT间期延长或研究者认为有可能增加QT间期延长风险的其他心律失常或临床状态;如静息状态心电图QTc>470ms，完全性右束支传导阻滞、III 度房室传导阻滞、先天性长 QT 综合征、严重低钾血症、或正在服用可导致 QT 间期延长的药物等;

　　13. 严重胃肠道功能异常，可能影响研究药物的摄入、转运或吸收的疾病或临床状态，如无法口服药物，难以控制的恶心和呕吐、大面积胃肠道切除史、未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎(发病年龄小于 60 岁)、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷内拉唑等)、克罗恩病、溃疡性结肠炎等;

　　14. 已知有活动性乙肝(HBsAg阳性且HBV-DNA≥2000 IU/mL 或 104 copies/mL)、丙肝(丙肝 Ab 阳性)或人类免疫缺陷病毒(HIV抗体阳性)感染者;

　　15. 伴有发热性疾病需要治疗者;

　　16. 已知有精神疾病或吸毒史，且正在发作或目前仍吸毒;

　　17. 已知或怀疑对伏美替尼或其制剂其他成分过敏者;

　　18. 正在妊娠或哺乳，或计划在研究期间怀孕的女性受试者或男性受试者的女性配偶;

　　19. 受试者依从性差，不能遵守研究的各项流程、限制或要求等;

　　20. 研究者认为不适合参加本研究的其他情况。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：韩宝惠

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：上海市胸科医院

　　2、各参加机构信息