JNJ-6372临床试验,一项在晚期非小细胞肺癌受试者中进行的JNJ-61186372的I期、首次用于人体、开放性、剂量递增研究

　　1、试验目的

　　本研究目的旨在评估 JNJ61186372 在晚期非小细胞肺癌 患者中的安全性、PK、探索 2 期推荐剂量以及初步疗效

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I 期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国际多中心试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.受试者必须≥18 岁并满足开展研究所在辖区规定的法定年龄。

　　2.按照修正案 4 修改的标准：2.1 根据修正案 8 修改的标准. 2.2受试者必须具有组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的NSCLC。受试者必须在接受既往转移性疾病标准治疗(队列 C 和MET-1：EGFR TKI 和铂类为基础的化疗;队列 D 和 MET-2：铂类为基础的化疗)后发生进展，不适宜或拒绝所有其他目前可用的治疗选择。如果受试者拒绝当前可用的治疗选择，则必须记录在研究记录中。

　　3.按照修正案 6 修改的标准: 3.1 仅对于第 2 部分：受试者还必须具有既往诊断为携带 EGFR 激活突变的疾病(包括抑制剂原发性敏感突变，如 19 号外显子缺失和 L858R[队列 C 和 MET-1]，以及市售 TKI 耐药性突变，如 20 号外显子插入突变[队列 C、D 和MET-1])或 cMet 14 号外显子跳跃突变激活(队列 MET-2)。原发性 EGFR 或 cMet 激活突变需要通过 CLIA 认证的实验室(或等效)检测确认。

　　4.对于第 1 部分：受试者必须有可评估的疾病。对于第 2 部分：受试者必须有符合 RECIST 第 1.1 版标准的可测量病灶。

　　5.按照修正案 6 修改的标准：5.1 根据修正案 8 修改的标准;5.2 对于第 2 部分：

　　　　队列 A 和 B(修正案 4 实施期间关闭)：受试者 EGFR 突变疾病必须最近在用市售 EGFR 抑制剂治疗后发生进展。例外情况：在诊断为与 EGFR 抑制剂原发性耐药相关的突变(例如，20 号外显子插入突变)的受试者中，仅要求既往接受过含铂化疗。

　　　　队列 C：患有原发性 EGFR 突变疾病的受试者携带相关的 EGFR 变异(例如 C797S)所介导的对既往第三代 EGFR TKI(例如 osimertinib)治疗耐药。在患有原发性 20 号外显子插入突变疾病的受试者中，既往使用过对 20 号外显子插入突变疾病公认有效的 TKI(例如波齐替尼)治疗后可能引起已知的 EGFR 变异。合格的 EGFR 变异的示例见附件 7，该变异必须根据章节 3.2(生物标记物收集和入组资格确定)进行评估。受试者还必须为既往在接受含铂化疗治疗转移性疾病后疾病进展，或者拒绝接受或不耐受含铂化疗的患者。

　　　　队列 D：受试者必须既往诊断为EGFR 20号外显子插入突变并且之前没有使用过已知对 20 号外显子插入突变疾病有效的 TKI(例如波齐替尼)治疗。受试者还必须为既往在接受含铂化疗治疗转移性疾病后疾病进展，或者拒绝接受或不耐受含铂化疗的患者。

　　　　队列 MET-1：具有记录的原发性 EGFR突变疾病，且在接受任一 EGFR TKI 时发生进展后记录 MET 扩增或MET 突变的受试者(详见附件 7)。具有对既往第三代 EGFR TKI治疗产生MET扩增和EGFR耐药突变的疾病的受试者将优先被纳入队列 C。受试者既往可能接受过铂类为基础的化疗或对铂类为基础的化疗不耐受。

　　　　队列 MET-2：具有记录的原发性 MET 14 号外显子跳跃突变 NSCLC 的受试者。

　　6.受试者的 ECOG 体能状态评分必须为 0 或 1。

　　7.按照修正案 4 修改的标准：7.1 受试者的器官和骨髓功能必须符合以下条件：血红蛋白≥10 g/dL，ANC≥1.5 × 109/L，血小板≥75 × 109/L，AST 和 ALT≤3 × ULN，总胆红素≤1.5 × ULN;有 Gilbert 综合征的受试者如果结合胆红素在正常范围内则可入组，血清肌酐<1.5 × ULN，或计算或测量的肌酐清除率(如有)>50 mL/min/1.73 m2 受试者必须满足上述实验室标准，且在检测日期之前 7 天内没有红细胞输血、血小板输注或 G-CSF 支持的历史。

　　8.在入组前，女性受试者必须：

　　　　a.无生育能力：经前期;绝经后期(>45 岁，闭经至少 12 个月);永久绝育(例如，双侧输卵管阻塞 [包括根据当地法规进行输卵管结扎术]、子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术);或其他无法怀孕的情况。

　　　　b.有生育能力并且根据当地关于“临床研究参与受试者使用节育方法”的法规采取有效避孕方法，具体描述如下：

　　　　　　1)完全禁欲(如果符合受试者的首选和惯常生活方式)时，定义为在整个研究期间(包括研究药物末次给药后 6 个月内)避免与异性性交。周期性禁欲(日历避孕法、自然生育法、后排卵期法)并不是可接受的避孕方法。 或

　　　　　　2) 唯一的性伴侣已接受输精管切除术 或

　　　　　　3)采取 2 种避孕方法，包括一种高效的避孕方法(即，常规的口服、注射或植入型激素类避孕药;放置宫内节育器 [IUD] 或宫内节育器系统 [IUS] )，以及第二种方法(例如，内含杀精泡沫/凝胶/薄膜/膏/栓剂的避孕套或内含杀精泡沫/凝胶/薄膜/膏/栓剂的闭塞性帽状物 [隔膜或宫颈/穹窿帽] ) 受试者必须同意在整个研究期间持续避孕，并持续至研究药物末次给药后 6 个月。 注：如果研究开始后生育能力发生变化(例如：无异性性行为的女性变为有异性性行为，或经前期女性经历初潮)，女性必须采取上文所述的高效避孕措施。

　　9.筛选时，有生育能力女性的血清检测(人绒毛膜促性腺激素 β　[人绒毛膜促性腺激素 β] )必须为阴性。

　　10.女性受试者必须同意在研究期间和研究药物末次给药后 6 个月内不以辅助生殖为目的捐献卵子(卵细胞和卵母细胞)。

　　11.与有生育能力的女性性生活活跃的男性必须同意使用内含杀精泡沫/凝胶/薄膜/膏/栓剂的避孕套，且其伴侣也必须采取高效的避孕方法(即，常规的口服、注射或植入型激素类避孕药;放置宫内节育器 [IUD] 或宫内节育器系统 [IUS] )。如果受试者已接受输精管切除术，仍必须使用避孕套(含或不含杀精剂)，但其女性伴侣不需要使用避孕措施。受试者在本研究期间以及研究药物末次给药后 6 个月内不得捐献精子。

　　12.按照修正案 6 修改的标准，12.1 受试者必须愿意且能够遵守本方案所规定的禁忌或限制，包括男性和女性受试者同意在整个研究期间和研究药物末次给药后 6 个月内持续采取避孕措施。

　　13.按照修正案 5 修改的标准：13.1 受试者必须签署知情同意书(ICF)，表明其愿意参加研究，并理解本研究的目的和要求进行的程序，包括提供随访期间的信息。

　　14.按照修正案 6 修改的标准：14.1 根据中国特定要求修改的标准 14.2符合第 2 部分条件的受试者必须同意采集治疗前肿瘤活检样本(或提交等效存档材料)以及血液样本用于 ctDNA　分析。队列 C、MET-1 和 MET-2 的受试者必须在最新的全身性抗癌疗法治疗发生进展后采集等效的治疗前肿瘤组织样本。

　　排除标准

　　1.按照修正案 6 修改的标准，1.1 受试者患有无法控制的间发性疾病，包括但不限于控制不佳的高血压或糖尿病(即，JNJ-61186372 首次给药之前已至少停用所有抗生素一周)，持续或活动性感染，或会限制依从性研究要求的精神疾病/社会情况。将排除需要长期持续氧治疗的受试者。

　　2. 按照修正案 6 修改的标准:2.1 根据修正案 8 修改的标准 2.2 受试者在 JNJ-61186372 首次给药前 2 周或 4 个半衰期(以较长者为准)之前接受过化疗、癌症靶向治疗、免疫治疗或试验性抗癌药物治疗。对于半衰期较长的药物，要求距离末次给药的时间最多为 4 周。既往抗癌疗法的毒性应该已经减轻至基线水平或 1 级或更低(但脱发[任何等级]、≤2 级周围神经病变和使用激素替代疗法可以保持稳定的<2 级的甲状腺功能减退症除外)。 仅对于第 2 部分： 队列 A 和 B：不允许既往使用化疗治疗转移性疾病，除非肿瘤携带对 EGFR TKI 原发耐药的突变(例如，20 号外显子插入突变)。 队列 C 和 MET-1：既往接受过超过 2 线的细胞毒性化疗治疗转移性疾病(不包括维持治疗)。 队列 D：既往接受过对 EGFR 20 号外显子插入突变有活性作用的 EGFR TKI治疗(例如，波齐替尼)。 注：应在距 JNJ-61186372 治疗开始至少 7 天前完成以姑息治疗为目的的局部放疗。关于放疗靶病灶的信息见章节 7.6。

　　3. 按照修正案 4 修改的标准3.1根据修正案 8 修改的标准3.2 具有未治疗脑转移的受试者。具有接受过局部治疗的转移且临床稳定和无症状至少 2 周的患者，如果在研究治疗开始之前停止治疗或接受低剂量皮质类固醇治疗(≤10 mg 泼尼松或等效药物)至少 2 周，则为合格受试者。

　　4. 按照修正案 3 修改的标准4.1受试者在筛选前 3 年内患有除研究中的疾病以外的恶性肿瘤病史(皮肤鳞状和基底细胞癌、宫颈原位癌，或研究者和申办方医学监查员一致认为已治愈且筛选前 1 年内复发风险极低的恶性肿瘤除外)

　　5. 按照修正案 6 修改的标准 5.1根据修正案 8 修改的标准5.2 受试者具有临床显著心血管疾病病史，包括但不限于： 在研究药物首次给药之前 4 周内诊断患有深静脉血栓形成或肺栓塞，或在研究药物首次给药之前 6 个月内的以下任何病史：心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血性发作、冠状/外周动脉搭桥术或任何急性冠脉综合征。临床上无意义的血栓形成，如非梗阻性导管相关凝块，不是排除标准。 ? QTcF 间期延长>480 msec 或临床显著心脏心律不齐或电生理疾病(例如，放置植入型心律转复除颤器或无法控制速率的房颤)。注：临床稳定的使用心脏起搏器的患者可参加研究。 ? 无法控制(持续性)的高血压：收缩压>180 mmHg;舒张压>100 mmHg ? 纽约心脏协会(NYHA)III-IV 级充血性心脏衰竭(附件 2)或在研究第 1 天前的 6 个月内因充血性心脏衰竭(任何 NYHA 分级)住院 ? 心包炎/临床显著心包积液 ? 心肌炎6. 受试者患有软脑膜疾病。

　　7. 已知受试者有过敏反应、超敏反应或对 JNJ-61186372 或其辅料不耐受 ( 参见研究者手册)。

　　8. 按照修正案 5 修改的标准：8.1 受试者在计划的研究药物首次给药之前 6 周内曾接受试验药物(包括试验疫苗，但不包括抗癌治疗 [参见排除标准#2] )或曾使用有创试验用医疗器械。

　　9. 在研究进行过程中或研究药物末次给药后 6 个月内，怀孕或处于哺乳期或计划怀孕的女性受试者。

　　10. 在入选本研究时或研究药物末次给药后 6 个月内有生育计划的男性受试者

　　11. 按照修正案 4 修改的标准：11.1 受试者有或将有以下任何一种情况：

　　　　a. 在第 1 周期第 1 天之前 4 周内接受进入体腔的创伤性手术操作，或在第 1 周期第 1 天之前没有完全恢复。对于基线肿瘤组织样本的胸腔穿刺术(如需要)和经皮活检可以在第 1 周期第 1 天之前<4 周进行，前提条件是，根据研究者的临床判断，在研究药物首次给药之前，受试者已经从该手术中充分恢复;

　　　　b.第 1 周期第 1 天开始前 3 周内发生重大外伤性损伤(所有伤口必须在研究第 1 天前完全愈合);

　　　　c.需要完好创伤修复能力且如果创伤修复能力在服用试验药物期间严重降低而危及受试者安全的所有医疗状况;

　　　　d.在试验药物给药期间或研究药物末次给药后　6 个月内计划接受重大手术治疗。

　　12. 研究者认为受试者参与本研究并非最佳选择(例如损害健康)，或者受试者存在影响、限制或混淆研究方案评估的病症。

　　13. 任何与本研究直接相关的研究中心工作人员。

　　14. 按照修正案 6 修改的标准 14.1 受试者在筛选时存在 乙型肝炎(乙型肝炎病毒[HBV])表面抗原(HBsAg)阳性 注：如果筛选时根据当地检测结果，1)HBsAg 为阴性，且 2)HBV DNA(病毒载量)低于定量下限，则经乙型肝炎核心抗体阳性证实有既往 HBV　病史的受试者可入选研究。根据当地检测结果，如果 HBV DNA(病毒载量)低于定量下限，则近期接种疫苗后 HBsAg 呈阳性的受试者可入选研究。 丙型肝炎抗体阳性(抗 HCV) 注：有 HCV 病史，并完成抗病毒治疗，且之后的当地实验室检查结果显示 HCV RNA低于定量下限的受试者可入选研究。有其他临床活动性传染性肝病。

　　15. 受试者有人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性病史或筛选时 HIV　检测结果呈阳性。

　　16. 受试者有任何严重的潜在医学或精神状况(例如，酒精或药物滥用)、痴呆或精神状态改变，或会损害受试者在研究中心接受或耐受计划治疗、理解知情同意书的能力或研究者认为会导致终止受试者参与研究或混淆研究结果的任何问题。

　　17. 间质性肺疾病(ILD)病史，包括药物诱导的 ILD 或需要在过去 2 年内长期使用类固醇或其 他免疫抑制剂治疗的放射性肺炎。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：吴一龙

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：广东省人民医院

　　2、各参加机构信息