艾贝司他临床试验,甲苯磺酸艾贝司他片(Abexinostat)治疗标准治疗失败的非霍奇金淋巴瘤I期临床研究

　　1、试验目的

　　1.主要目的：评估中国人群标准治疗失败的非霍奇金淋巴瘤患者口服艾贝司他(abexinostat)单药治疗的 PK 特征，最大耐受剂量(MTD)及Ⅱ期研究的推荐剂量(RP2D)。

　　2.次要目的：评估标准治疗失败的非霍奇金淋巴瘤患者口服艾贝司他(abexinostat)单药治疗的安全性，耐受性以及初步疗效。

　　2、试验设计

　　试验分类：药代动力学/药效动力学试验

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至 65 岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.男性或女性患者，年龄 18~65 周岁

　　2.经组织病理确诊的非霍奇金淋巴瘤

　　3.既往标准治疗失败或无法耐受标准治疗或无条件接受标准治疗的非霍奇金淋巴瘤患者

　　4.入组检测前 14 天内无生长因子的支持治疗、输血或血制品，血液学指标符合以下条件： 白细胞计数(WBC)≥3×109/L，血红蛋白(Hgb)≥90g/L，中性粒细胞(ANC)≥1.5×109/L，血小板计数(PLT)≥90×109/L

　　5.重要器官功能基本正常：血清总胆红素≤1.5×ULN，具有Gilbert 综合征的患者为≤3.0×ULN;天冬氨酸转氨酶(AST)及丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN，伴有肝转移的患者均需≤5×ULN;血清肌酐<1.5×ULN 或肌酐清除率≥50 mL/分钟(根据 Cockcroft-Gault 公式进行计算，详见附录 4);凝血酶原时间(PT)或活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN，且国际标准化比率(INR)≤1.5

　　6.美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状况评分 0-1 分

　　7.预期生存时间大于 3 个月

　　8.患者有能力并愿意按方案接受随访并已签署/由法定代理人签署书面知情同意书

　　9.育龄期女性在首次服药前7天内，血清/尿妊娠试验结果为阴性。男性患者及育龄期女性患者在签署研究知情同意起至末次研究药物治疗后 90 天内，必须进行充分的避孕措施，且无捐助卵子精子计划。详细信息请参见章节 5.7 避孕措施、育龄女性的定义和避孕要求。

　　排除标准

　　1.前期接受过抗肿瘤治疗而毒性反应仍未恢复者(根据 NCI-CTCAE5.0 毒性反应未恢复至≤1 级，脱发、中性粒细胞绝对计数(ANC)和血小板除外;对于中性粒细胞和血小板，请参考入选标准第4条

　　2. 首次给药前 7 天内接受过全身皮质类固醇药物(剂量相当于泼尼松>20mg/天，除外吸入或外用途径)或免疫抑制剂治疗;28 天内进行过化疗、靶向治疗，14 天内进行过放疗;28 天内接受抗体治疗

　　3. 首次给药前 28 天内接受过重大手术(除外诊断性活检)，在中国，外科大手术的定义参照 2009 年 5 月 1 日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术，详见附录 5

　　4. 首次给药前 3 月内接受过自体干细胞移植或 6 月内进行过同种异体干细胞移植;筛选时有活跃的移植物抗宿主反应

　　5. 首次给药前 7 天内使用禁用药物或使用禁用药物未超过 5 个半衰期(以时间更短的为准)，见方案章节 6.12 禁用药物/疗法

　　6. 首次给药前 1 月内或 5 个半衰期内(以时间更长的为准)参与过其它干预性临床试验，参与非干预性试验的患者例外7. 心脏功能和疾病符合下述情况之一：

　　　　具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导阻滞，II 度房室传导阻滞;

　　　　任何增加 QTcF 间期延长的风险因素，例如不可纠正的低钾血症、遗传性长 QT 综合征，服用延长 QTcF 间期的药物;

　　　　美国纽约心脏学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级≥3 级(分级标准见附录 6);

　　　　左心室射血分数(LVEF)<50% ，Fridericia公式计算 QTc 间期延长(男性> 450 毫秒;

　　　　女性> 470 毫秒);

　　　　不稳定型心绞痛、首次给药前 6 个月内心肌梗塞

　　8. 证据表明可能有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，或丙型(HCV)肝炎病毒感染(聚合酶链反应 PCR RNA 显示阳性);对于乙肝感染病人的排除要求如下：入选 排除 HIV Antibody(-)Antibody (+) HBV HBsAg(-) HBsAg(+) HBVDNA<10000 copies/ml (2000IU/ml), 建议咨询肝病医师或传染性医师进行治疗与处理 HBsAg(+) HBV DNA≥10000 copies/ml(2000IU/ml) HCV Antibody(-)Antibody (+)HCV RNA 阴性 Antibody (+) HCV RNA 阳性

　　9. 未经控制的全身性感染或需要静脉注射抗生素治疗的感染

　　10. 淋巴瘤侵犯中枢神经系统

　　11. 首次给药前 2 年内除研究肿瘤外伴有其他恶性肿瘤史，已经得到有效控制的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌和甲状腺乳头状癌除外

　　12. 已知对试验药物艾贝司他(abexinostat)的成分过敏

　　13. 妊娠期、哺乳期女性

　　14. 根据研究者判断，患者存在不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的任何疾病或医学状态，如未控制的高血压，未控制的糖尿病，活动性出血等

　　15. 不能吞服片剂或存在显著影响胃肠道功能的疾病，可能影响研究药物的摄入、转运或吸收，包括但不限于吸收不良综合征，难以控制的恶心或呕吐，大面积胃或小肠切除史，未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎(发病年龄小于 60 岁)、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂类抑酸药物的胃部疾病，症状性炎性肠病，部分或完全性肠梗阻等

　　16. 首次给药前 14 天内服用过葡萄柚或含有葡萄柚成分的产品，或研究期间不能中断者，或有其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者

　　17. 首次给药前 72 小时内服用过任何含酒精、巧克力、咖啡因、罂粟籽或黄嘌呤的制品或剧烈运动，或研究期间不能中断者

　　18. 首次给药前 6 周内使用过尼古丁制品(包括但不限于香烟，烟斗，雪茄，咀嚼烟草，尼古丁贴片或尼古丁口香糖)，或研究期间不能中断者

　　19. 外周静脉采血困难者

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：石远凯

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：中国医学科学院肿瘤医院

　　2、各参加机构信息