Repotrectinib(TPX-0005)临床试验,评价Repotrectinib在携带ALK、ROS1或NTRK1-3重排的非小细胞肺癌中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的研究

　　1、试验目的

　　主要目的： 确定在携带 ROS1、NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 基因重排的晚期实体瘤的各受试者人群扩展队列中，通过盲态独立中心审查(BICR)评估经确认的客观缓解率(ORR)。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：II 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国际多中心试验

　　3、受试者信息

　　年龄：12 岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.组织学或细胞学确诊为携带ROS1或NTRK1-3基因融合的局部晚期或转移性实体瘤(包括原发性 CNS 肿瘤)。

　　2.受试者必须有记录报告的 ROS1 或 NTRK1-3 基因融合，使用以下任一方法通过基于组织的当地实验室检测确定：

　　　　a.下一代测序(NGS)或定量聚合酶链反应(qPCR)测试可以被接受用于确定分子学入选资格。

　　　　b.荧光原位杂交(FISH)测试并由申办方在入组前选择的中心实验室检测进行前瞻性确认了融合状态，可以被接受用于确定分子学入选资格。由申办方在入组前选择的中心实验室检测进行前瞻性确认。

　　　　c.当地实验室 IHC 检测为阳性结果的基因融合状态，应该在受试者入组前由当地实验室或中心试验室通过 NGS 或 qPCR 检测进行前瞻性确认。

　　3.受试者必须根据入组时的年龄完成以下体能评分： 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态 0-1(≥18 岁) Karnofsky 评分≥50(16 至<18 岁) Lansky 评分≥50(<16 岁)

　　4.年龄≥12 岁(或当地法规要求的年龄≥20 岁)。

　　5.愿意且能够提供书面的机构审查委员会(IRB)/机构伦理委员会批准的知情同意书或 12 至 17 岁受试者父母或法定监护人签署的同意书。

　　6.至少存在 1 个根据 RECIST(v1.1)确定的可测量病灶，需由申办方在入组前选择的盲态独立中心影像审查(BICR)进行前瞻性确认。RECIST(v1.1)定义的仅有 CNS 可测量靶病灶(≥10 mm)的受试者符合条件。

　　7.携带 ROS1、NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 重排的晚期实体瘤受试者将被分配至 6 个不同的扩展(EXP)队列，前提是符合所有入选和排除标准：

　　　　EXP-1：ROS1 TKI 初治的 ROS1+ NSCLC。既往未暴露于 ROS1 TKI。允许接受最多既往一个前线化疗或免疫治疗。

　　　　EXP-2：既往一个前线 ROS1 TKI 和一个前线含铂类药物化疗的 ROS1+ NSCLC。 既往一个前线 ROS1 TKI 治疗疾病进展或不耐受。 既往治疗中使用的 ROS1 TKI 仅限于Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib 或 Lorlatinib。

　　　　EXP-3：既往两个前线 ROS1 TKI 和一个前线含铂类药物化疗的 ROS1+　NSCLC。 既往两个前线 ROS1 TKI 治疗疾病进展或不耐受。既往治疗中使用的 ROS1 TKI 仅限于 Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib、Lorlatinib、Brigatinib、Ensartinib 或Cabozantinib。

　　　　EXP-4：既往一线 ROS1 TKI 和未接受化疗或免疫治疗的 ROS1+NSCLC。 既往一线 ROS1 TKI 治疗疾病进展或不耐受。 既往治疗中使用的ROS1 TKI仅限于Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib 或 Lorlatinib。

　　　　EXP-5：TRK TKI 初治的 NTRK+实体瘤。 既往未暴露于 TRK TKI。 允许任何线数的既往化疗或免疫治疗。

　　　　EXP-6：TRK TKI 经治的 NTRK+实体瘤。 既往一个前线或两个前线 TRK TKI 治疗疾病进展或不耐受。 既往治疗中使用的TRK TKI仅限于Entrectinib、Larotrectinib 或 LOXO-195。 允许任何线数的既往化疗或免疫治疗。

　　8.开始 Repotrectinib 治疗前与既往治疗相关的必要洗脱期：如果最近的既往治疗为 ROS 1 或 TRK TKI：入组经治扩展队列(EXP-2、-3、-4 和-6)的受试者，自最后一次 TKI 治疗结束必须经过 7 天或 5 个半衰期(以较短者为准)。在开始 Repotrectinib治疗前，ROS1 或 TRK TKI 既往治疗的所有副作用必须消退至≤1级。 自既往全身化疗结束必须经过至少 14 天或 5 个半衰期(以较短者为准)，既往亚硝基脲类和丝裂霉素 C 至少为 42 天，既往治疗的所有副作用必须消退至≤1 级，脱发除外。 自既往免疫治疗结束必须经过至少 14 天，既往免疫治疗的所有免疫相关副作用必须消退至≤1 级。

　　9.符合条件的无症状 CNS 转移(经治或初治)和/或无症状软脑膜癌的受试者。

　　10.良好的器官功能，基线实验室值符合要求。

　　11.有生育能力的女性(WOCBP)在筛选期间血清妊娠检查必须呈阴性，并且在参与研究期间既不能哺乳也不能备孕。

　　12.能够完整吞咽胶囊(无需咀嚼、粉碎或打开)。

　　13.预期寿命≥3 个月。

　　14.愿意并有能力遵守计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

　　排除标准

　　1.同时参与另外一项治疗性临床试验。

　　2. 有症状的脑转移或软脑膜转移。

　　3. 过去 2 年内有需要治疗的既往癌症史，皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌或者已完全切除的任何原位癌除外。

　　4. 在 Repotrectinib 治疗开始前 4 周内进行过大手术。进入研究前 2 周内接受过放射疗法(缓解骨痛的姑息治疗除外)。姑息性放疗(≤10 次)必须在登记入组研究前至少 48 小时结束。

　　5. 临床显著的心血管疾病(活动性或入组前 6 个月内)：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭(纽约心脏病协会心功能分级≥II 级)、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、症状性心动过缓、需要抗心律失常药物。持续存在 CTCAE≥2 级的心律不齐。

　　6. 符合以下任一心脏标准： 使用筛选期临床 ECG 机器导出的 QTc值，基于 3 次 ECG 得出的平均静息心率校正的 QT 间期>470 msec静息 ECG 显示有任何临床上重要的节律、传导或形态异常 任何增加 QTc 间期延长风险或增加心律失常事件风险的因素

　　7. 已知需要持续治疗的活动性感染包括细菌、真菌、病毒

　　8. 胃肠道疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征)或其他可能影响药物吸收的吸收不良综合征。

　　9. 周围神经病、感觉异常、头晕、味觉障碍、肌肉无力、共济失调≥2 级。

　　10. 具有广泛、弥散性、双侧或 CTCAE 3 级或 4 级间质性纤维化或间质性肺疾病的病史，包括肺部炎症、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化病史。既往有放射性肺炎病史的受试者不排除。

　　11. 其他重度急慢性医学或精神疾病或实验室检查异常，可能增加与参与研究或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果解读。

　　12. 目前正在使用或预期需要使用已知为 CYP3A 强效抑制剂或诱导剂的药物。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：陆舜

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：上海市胸科医院

　　2、各参加机构信息