JS001临床试验,特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼治疗晚期一线肝癌的III期研究

　　1、试验目的

　　比较特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的总生存期(OS) 及由独立影像评审委员会根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期(PFS)。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：III 期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至 70 岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.年龄 18 岁-70 岁(含)，男、女不限

　　2.经病理组织学检查或《原发性肝癌诊疗规范(2017 年版)》诊断为 HCC

　　3.按照巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC 分期)，确定为的 B 期(中期)或 C 期(晚期)的 HCC。如果是 B 期，患者必须是不适合手术和/或局部治疗，或者手术和/或局部治疗后出现疾病进展，或者患者拒绝手术和/或局部治疗(必须特别说明和签字)

　　4.既往未接受过任何针对 HCC 的系统治疗(主要包括系统化疗、抗血管治疗、分子靶向治疗和含 CTLA-4、PD-1/PD-L1 单抗的免疫治疗)

　　5.根据 RECISTv1.1 标准，具有≥ 1 个可测量的病灶。要求：所选择的靶病灶，之前未曾接受过局部治疗，或选择的靶病灶位于既往局部治疗区域，后来通过影像学检查且确定为 PD

　　6.Child-Pugh 肝功能分级为 A 级，且无肝性脑病史

　　7.ECOG(美国东部肿瘤协作组)体力状况评分(PS)为 0～1 分

　　8.预期生存期≥12 周

　　9.主要器官功能符合下列要求 ：要求筛查前 14 天内未曾输血、未使用造血刺激因子(包括 G-CSF、GM-CSF 、EPO 和 TPO 等)和输注人体白蛋白制剂：

　　　　中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L;

　　　　血小板计数≥ 80×109/L; 血红蛋白≥ 90 g/L;

　　　　血清白蛋白≥ 29g/L;

　　　　血清总胆红素≤1.5×正常范围上限(ULN);

　　　　丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤ 5×ULN;

　　　　血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN 或 Cr 清除率≥40 mL/min(采用Cockcroft-Gault 公式计算);国际标准化比率(INR)≤2 或凝血酶原时间(PT)超过正常范围上限≤6 秒;

　　　　尿蛋白< 2+(若尿蛋白≥2+，应进行 24 小时(h)尿蛋白定量，24h 尿蛋白定量<1.0g者可以入组)。

　　10.如果 HBsAg(+)和/或 HBcAb(+)，要求 HBV DNA 必须< 500 IU/mL(若当地中心最低可测值下限高于 500IU/mL，在与申办方进行讨论之后，根据具体情况决定可否入组)，且在研究期间全程继续接受已经采用的有效抗 HBV 治疗，或开始全程使用恩替卡韦或替诺福韦。排除同时感染 HBV 和 HCV。有 HCV 感染病史但 HCV RNA的 PCR 结果为阴性的患者可认为未感染 HCV

　　11.育龄期妇女患者，必须在随机前 7 天内进行血妊娠试验，结果为阴性，且同意在试验期间和末次给予试验药物后 60 天内采用可靠有效的方法避孕。对于伴侣为育龄期妇女的男性患者，必须同意在试验期间和末次给予试验药物后 60 天内采用可靠有效的方法避孕

　　12.患者自愿参加，充分知情同意，签署书面知情同意书，且依从性好

　　排除标准

　　1.已知为胆管细胞癌(ICC)或混合型肝癌、肉瘤样肝癌以及肝纤维板层癌

　　2. 5 年内曾罹患除 HCC 之外的恶性肿瘤;但是研究治愈的局限性肿瘤除外，包括宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌和前列腺原位癌等

　　3. 在随机前 4 周内，曾接受肝脏的手术和/或针对 HCC 的局部治疗或试验用药物治疗;在随机前 2 周内，对骨转移病灶进行过姑息性放疗。既往治疗引起的毒性反应(脱发除外)未恢复至≤1 级(NCI-CTC AE v 5.0)。 在随机前 2 周内接受过具有抗肝癌作用的中药制剂

　　4. 筛 选 时存在未 控制 的心 包积 液、未控制的胸腔积液或临床上明显的 中度 腹腔积液，定义为达 到以下标 准 ：筛选时 ，具有 临床 症状 和 体格检查 可检测到 胸 、 腹腔积液 或 在筛选过程 中， 胸 、 腹腔积液需要 进行 穿刺抽液 和 或腔内给药治疗

　　5. 在随机前 6 个月内有消化道出血病史;有门静脉高压患者，研究者认为出血风险高的患者(包括有出血风险的中重度食管胃底静脉曲张，局部活动性消化道溃疡以及持续大便隐血阳性)，需要进行胃镜检查，排除有“红色征”的患者。如果胃镜检查历史有“红色征”，需排除入组

　　6. 目前患有≥3 级(NCI-CTC AE v5.0)胃肠道或非胃肠道瘘管

　　7. 门静脉主干癌栓(Vp4)，或下腔静脉癌栓需排除入组。但有门静脉主干癌栓，但对侧门静脉分支通畅者，可允许入组

　　8. 校正的 QT 间期(QTc)>480ms(使用 Fridericia 方法计算，若QTc 异常， 可间隔 2 分钟连续检测 3 次，取其平均值)。 药物难以控制的高血压(收缩压(BP)≥150 mmHg 和/或舒张压≥100mmHg)(基于≥2 次测量获得的≥3 个 BP 读数的平均值)。既往曾经发生高血压危象或高血压脑病。

　　9. 具有重大 出 凝血障碍 或 其他 明显的出血倾向 证据：在随机前 2 周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血;在随机前 6 个月内发生过血栓形成或栓塞事件;在随机前 2 周内使用出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素治疗除外); 需要接受抗血小板治疗。 当前或近期(在随机前 10 天)使用过阿司匹林(>325 mg/d)、氯吡格雷(> 75 mg/d)或使用双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑进行治疗。 转移病灶侵犯大血管，呼吸道或中纵隔，且有明显出血风险的患者。

　　10. 在随机前 4 周内接受过中大型手术治疗，但是不包括诊断性活检

　　11. 已有中枢神经系统转移

　　12. 患有严重的未愈合伤口、活动期溃疡以及未经治疗的骨折

　　13. 在随机前 30 天内接种过活疫苗。

　　14. 在过去 2 年内，患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病(即免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物);但是替代治疗(如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗)不被视作全身治疗，允许使用和入组

　　15. 曾患有明确的间质性肺病或非感染性肺炎的病史，除非是局部放疗引起;有活动性结核病史

　　16. 在筛选时需要使用全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的急、慢性感染，不包括病毒性肝炎

　　17. 已知有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染病史

　　18. 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植

　　19. 不能吞咽药片、吸收不良综合症或任何影响胃肠吸收的状况

　　20. 已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物有严重过敏史

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息　　

　　2、各参加机构信息