M7824临床试验,Bintrafusp Alfa单药治疗用于铂类药物经治的II期宫颈癌临床试验招募研究

　　1、试验目的

　　研究的主要目的是根据 ORR 评价 bintrafusp alfa 的临床有效性。

　　关键次要目的是安全性、DOR、持久缓解率(DRR)、PFS 和 OS。同时根据 PD-L1 的表达情况，回顾性评价 bintrafusp alfa 的临床有效性。

　　关键探索性目的是基于特定的生物标志物，包括 HPV 和微卫星不稳定性(MSI)状态评价临床有效性。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：II 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国际多中心试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.在签署知情同意书时≥18 岁。在日本，如果参加者≥18 岁但<20 岁，则除了参加者书面知情同意书外，还应提供其父母或监护人的书面知情同意书。

　　2.组织学证实患有晚期不可切除和/或转移性宫颈癌(鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌)，且在既往含铂化疗期间或之后出现疾病进展：

　　　　a. 既往含铂化疗可为针对转移性疾病的系统性治疗或为辅助或新辅助治疗。既往系统性治疗的线数没有限制。

　　　　b.不耐受或不符合含铂化疗资格的参加者也具有研究资格。在入选研究时仍然必须符合所有其他入选/排除标准(例如，实验室检查结果)。

　　　　c. 参加者必须未接受过检查点抑制剂治疗。

　　3.筛选时根据 RECIST 1.1 具有中枢神经系统以外的可测量疾病。中枢神经系统以外的可测量疾病证据必须在治疗开始前得到IRC的证实。中枢神经系统内的 NB 病灶仅被视为非靶病灶。无论先前是否接受过放疗，病灶可被认为是可测量。靶病灶最好选自未接受过照射的区域，或看来未照射过的区域，如有必要，靶病灶可选自评估者认为已照射过的区域或看来已照射过的区域。

　　4.在入组前的筛选期间，必须采集肿瘤组织的存档样本或新获得的(首选)肿瘤病灶的针芯或切除活检样本。细针抽吸活检材料不可接受。根据实验室手册，肿瘤样本必须适用于生物标志物评估。如果参加者在采集归档组织样本后接受局部治疗(即，放射治疗或放化疗)，则需要在入组研究之前采集新的可接受活检样本。

　　5.入组研究和 bintrafusp alfa 治疗第 1 天时，美国东部肿瘤协作组(ECOG)PS 评分为 0 至 1。

　　6.根据研究者的判断，预期寿命≥ 12 周。

　　7.充分的器官功能：

　　　　a. 具有充分的造血功能，定义为中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5 × 109/L，血小 板计数≥100 × 109/L和血红蛋白(Hgb)≥9 g/dL。

　　　　b. 具有充分的肝脏功能，定义为总胆红素水平≤正常范围上限(ULN)、天冬氨酸 氨基转移酶(AST)水平和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平≤ 1.5 × ULN。对于 肿瘤累及肝脏的参加者，可接受 AST ≤ 5.0 × ULN，ALT ≤5.0 × ULN 和胆红素≤3.0 × ULN。

　　　　c. 具有充分的肾脏功能，定义为肌酐≤1.5×ULN 或对于肌酐>1.5× ULN 的参加者，计算肌酐清除率(CrCL)≥ 30 mL/min(也可使用肾小球滤过率)。 注：应基于机构标准计算 CrCL。如果未提供本地指南，则应使用Cockcroft-Gault 方法计算 CrCL。 CrCL =([140-年龄] × 体重[kg] × [0.85，仅对于女性]) /(72 × 肌酐)。

　　　　d. 具有充分的凝血功能，定义为国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5× ULN，除非参加者接受抗凝血药物治疗，以及活化部分凝血活酶时间 (aPTT)≤ 1.5 × ULN，除非参与者接受抗凝血药物治疗。

　　8.如果符合下列标准(FDA 关于癌症临床试验资格标准的指南，2019 年 3 月)，已知 HIV 感染参加者一般有资格参加研究：

　　　　a.有临床指征的患者必须稳定接受抗逆转录病毒治疗(ART)至少 4周，并同意 遵医嘱进行 ART 治疗。如无临床指征，请咨询研究医学监查员。

　　　　b. HIV 感染参加者不应有任何证据证明存在可能阻碍ART疗效的多药耐药。

　　　　c. 筛选时HIV病毒载量<400 拷贝/mL。

　　　　d. CD4 T-细胞(CD4 )计数≥ 350 个细胞/μL。

　　　　e. 对于在过去 12 个月内有 AIDS 定义的机会感染史的患者，只有在与研究医学监查员讨论并达成一致意见后，患者才有资格入选。

　　　　f. 如果需要预防性抗菌药物治疗，经与研究医学监查员讨论同意后，患者仍可被视为合格。

　　9.如果符合下列标准(FDA 关于癌症临床试验资格标准的指南，2019 年 3 月)，乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)感染参加者一般有资格参加研究：

　　　　a. 有慢性 HBV 感染血清学证据的患者，其 HBV 病毒载量必须低于定量限值，并接受稳定剂量的抗病毒治疗。

　　　　b. 有 HCV 感染史的患者应完成抗病毒治疗，并要求 HCV 病毒载量低于定量限值。

　　　　c. 并行接受 HCV 治疗的患者HCV 病毒载量应低于定量限值。

　　　　10.对于非妊娠或哺乳期的女性参加者，如果符合以下至少一种条件，即有资格参加本研究：

　　　　　　● 并非育龄期女性(WOCBP) 或者

　　　　　　● 如果为 WOCBP，应在以下期间使用高效避孕方法(即附录3中描述的年失败率<1%的方法，首选使用者依赖性较低的方法)：

　　　　　　● 首次研究干预给药前，如果使用激素避孕法：

　　　　　　● 需完成至少一个 4 周口服避孕药给药周期，并且已开始月经周期 或者

　　　　　　● 使用长效避孕药或延长周期口服避孕药达至少 28 天，并且高灵敏度测定结果记录为妊娠阴性。

　　　　　　● 在干预期间

　　　　　　● 研究干预期后(即末次研究干预给药后)至少 2 个月。 研究者应在首次研究干预给药前评价避孕方法的效果。首次研究干预给药前 24小时内，血清或高灵敏度尿妊娠试验(按当地法规要求)结果为阴性。如果尿妊娠试验不能确认为阴性(例如结果不确定)，则需进行血清妊娠检测。 有关研究干预期间和之后的其他妊娠检测要求，参见第 8.2.4 节。 研究者负责审查病史、月经史和近期的性活动，以降低将早期妊娠未检出的女性入选本研究的风险。

　　11.有能力按附录 2 所述签署知情同意书，其中包括遵循知情同意书(ICF)和本方案中所列出的要求和限制条件。

　　排除标准

　　1.具有导致临床症状的活动性中枢神经系统(CNS)转移或需要治疗干预的转移参加 者被排除出研究。具有 CNS 转移治疗史(通过手术或放疗)的参加者不符合研究 条件，除非已完全从治疗中

　　恢复，至少 4 周内无进展记录，且在研究治疗开始前至少 7 天内未使用类固醇。基线时 CNS 的 NB 病灶必须仅评估为非靶病灶。

　　2. 有间质性肺病或肺炎病史，需要口服或 IV 类固醇治疗。

　　3. 接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但无需免疫抑制的移植(例如角膜移植，毛发移植)除外。

　　4. 最近 3 年内的既往恶性肿瘤疾病史(除了本研究中评估的靶向恶性肿瘤之外)，除外：

　　　　a. 对于具有浅表性/非侵袭性膀胱癌、或基底细胞或鳞状细胞原位癌病史的参加者，如果既往接受根治性治疗，则无需从研究中剔除。

　　　　b. 内窥镜下切除局限在粘膜层(食道、胃部和结肠直肠)的早期胃肠道(GI)癌 症，且>1 年内未复发的患者允许参加研究。

　　　　c. 对于接受根治性治疗的其他局部恶性肿瘤参加者(例如，非浸润性乳腺癌[导管原位癌])，应当与医学监查员进行讨论。如果对非宫颈癌复发有任何顾虑，可能需要入组前进行进一步的活检/评估。 与这些标准有关的任何问题均应与医学监查员讨论。

　　5. 存在重大急性或慢性感染，包括但不限于：

　　　　a. 存在活动性结核病的参加者(具有暴露史或结核病试验阳性;加上存在临床症状、体格检查结果或影像学表现)。

　　　　b. 患有需要全身治疗的活动性细菌或真菌感染(如果还存在其他指征，与医学监 查员讨论替代治疗方案)。

　　6. 在接受免疫刺激药物时可能恶化的活动性自身免疫性疾病，除外：

　　　　a. 患有不需要免疫抑制治疗的 1 型糖尿病、白癜风、脱发、银屑病、甲状腺功能减退或亢进的参加者可合格参加研究。

　　　　b. 对于需要接受皮质类固醇激素替代治疗的参加者，如果类固醇给药只是出于激 素替代目的，且每日的给药剂量≤10 mg 泼尼松或等效药物，则符合研究资格。

　　　　c. 采用可产生最小程度全身暴露量的给药途径(外用、鼻内、眼内或吸入)给予类固醇以治疗其他疾病的参加者符合研究资格。

　　7. 已知对试验药品(bintrafusp alfa)或制剂的任何成分存在重度超敏反应(根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0 版[NCI-CTCAE v5.0]判定为≥ 3 级)，具有速发型过敏反应病史，或具有近期(5 个月内)无法控制的哮喘病史。

　　8. 持续存在的>1 级 NCI-CTCAE 5.0 既往治疗相关毒性(脱发和白癜风除外)，但≤2 级的感觉神经病变可以接受。

　　9. 具有临床意义的心血管/脑血管疾病，包括：脑血管意外/卒中(入组前<6 个月)、 心肌梗死(入组前<6 个月)、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭(≥纽约心脏病协会分级 II 级)或严重心律失常。研究者认为有出血倾向病史或近期发生大出血事件，对于研究药物治疗风险较高的参加者也被排除在外。

　　10. 患有严重和/或临床相关的急性或慢性疾病，研究者认为这些疾病可能损害参加者对研究耐受程度或持续参加研究程序的能力。

　　11. 既往已接受过针对癌症的任何其他免疫治疗或检查点抑制剂治疗，如抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 或任何其他免疫调节 mAb(例如，针对 T 细胞协同刺激、检查点通路或免疫抑制通路的任何其他抗体或药物[例如，TGF-β])。

　　12. 接受禁用药物合并治疗(参见第 6.5.2 节)。

　　13. 在研究干预开始前 7 天内接受过免疫抑制剂全身治疗;或在研究干预开始前 28 天内使用任何试验药物。

　　14. 在研究干预首次给药前 30 天内已接种或将接种活疫苗。允许接种不包含活病毒的季节性流感疫苗。

　　15. 在 bintrafusp alfa 治疗开始前 4 周内参加者接受过化疗、放疗(采用正常器官保留技术进行的姑息放疗除外)或生物疗法(如抗体)，或 4 周内参加者接受小分子治疗或研究药物治疗或尚未从此类治疗的副作用(除了脱发或潜在的神经病变以外)中恢复。

　　16. 在研究干预开始给药前 28 天内进行过大手术(例如，诊断性活检不视为大手术)。

　　17. 妊娠期或哺乳期女性。

　　18. 已知酒精或药物滥用。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：吴小华

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：复旦大学附属肿瘤医院

　　2、各参加机构信息