JMT101临床试验,JMT-101 I期临床研究

　　1、试验目的

　　主要目的：评价 JMT101 在晚期实体肿瘤患者中的安全性和耐受性;

　　次要目的：评价 JMT101 在晚期实体肿瘤患者中的药代动力学特点;评价 JMT101 治疗晚期实体肿瘤的初步疗效;评价 JMT101 的免疫原性;对肿瘤相关的生物标志物进行检测，分析生物标志物与临床结果之间可能的相关性。

　　2、试验设计

　　试验分类：其他其他说明:安全性、耐受性及药代动力学

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至 70 岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.自愿签署知情同意书;2.年龄 ：18-75 岁(含界值);

　　3.预期生存期超过 12 周;

　　4.剂量递增阶段：

　　　　经病理组织学和/或细胞学确诊的晚期实体瘤患者(若为结直肠癌患者其肿瘤基因需检测确认 RAS 为野生型(WT)型)，并且至少一种针对晚期疾病标准疗法治疗无效，或患者拒绝标准疗法后尚无有效的治疗方法(单药研究);或经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可测量病灶(RECIST 1.1 要求)、转移性或局部晚期不可根治性切除的结直肠癌患者，且肿瘤组织RAS基因野生型/非 BRAF V600E 突变(联合方案中);

　　　　扩大入组阶：单药研究为经病理组织学和/或细胞学确诊的晚期结直肠癌患者，具有可测量病灶(RECIST 1.1 要求)，其肿瘤基因需检测确认 RAS 为野生型(WT)型，并且至少一种针对晚期疾病标准疗法治疗无效，或患者拒绝标准疗法后尚无有效的治疗方法;

　　　　联合化疗研究：

　　　　　　队列 A 和队列 B 均为经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可测量病灶(RECIST 1.1 要求)、转移性或局部晚期、不可根治性切除的、初治或经一线治疗失败(疾病进展或不可耐受)的结直肠癌患者，且肿瘤组织 RAS 基因野生型/非 BRAF V600E 突变;其中初治或一线未使用含奥沙利铂且未使用含伊立替康治疗者，可入队列 A 或队列 B，具体由研究者结合病情决定;一线使用过含伊立替康治疗者不能入队列 A，一线使用过含奥沙利铂治疗者不能入队列 B;

　　　　　　队列 C 为经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可测量病灶(RECIST 1.1 要求)、不可根治性切除的转移性结直肠癌患者，既往在 EGFR 单抗为基础的一线联合化疗方案中获益(根据 RECIST1.1 标准，最佳疗效评价为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，或疾病稳定(SD)维持 6 个月以上)且无 EGFR单抗的二线治疗，入组前(以签署知情同意书为准)18 个月内经肿瘤组织DNA检测和筛选期外周血ctDNA 检测均为RAS 基因野生型;

　　　　　　队列 D 为经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可测量病灶(RECIST 1.1 要求)、不可根治性切除的转移性结直肠癌患者，既往在 EGFR 单抗为基础的一线或二线联合化疗方案中获益(根据 RECIST1.1 标准，最佳疗效评价为 CR 或 PR，或 SD 维持 6 个月以上)且无 EGFR 单抗的三线治疗，入组前(以签署知情同意书为准)18 个月内经肿瘤组织 DNA 检测和外周血 ctDNA 检测均为 RAS 基因野生型;

　　5.ECOG 体力状况 0 或 1 分;

　　6.足够的骨髓、肝、肾功能(以临床试验中心正常值为准)： 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L; 血小板≥100 ×109/L;血清总胆红素≤1.5 倍正常值上限(ULN); 无肝转移时，ALT，AST 或 ALP≤2.5 倍 ULN;有肝转移时 ALT，AST 或 ALP≤5 倍 ULN;血清肌酐清除率> 45ml/min (根据 Cockcroft-Gault 公式计算);

　　7.有生育能力的男性或女性患者必须同意在研究期间和末次研究用药后 90 天内使用有效的避孕方法，例如禁欲、口服避孕药、宫内节育器和双重屏障法(例如避孕套加避孕隔膜)等;

　　8.经过手术和/或放射治疗的脑转移或脊髓压迫，需有临床和/或影像学证据表明病情稳定超过 14 天，不需要类固醇或抗惊厥治疗。

　　排除标准

　　1.既往 5 个月内接受过 EGFR 抑制剂(如西妥昔单抗、帕尼单抗以及厄洛替尼、吉非替尼等)系统治疗的患者;

　　2. 研究给药开始前 3 周或抗肿瘤药物 5 个代谢半衰期以内(取两个之中较长者，对于 5 个代谢半衰期时间超过 4 周的药物，距离末次给药的时间为 4 周以内)进行过抗肿瘤治疗，包括化疗，放疗，激素治疗，生物治疗或免疫治疗等，但以下治疗除外：

　　　　a) 针对前列腺癌的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗治疗;

　　　　b) 激素替代治疗;

　　3. 不能控制的胃肠道活动性出血或可能发生消化道大出血的受试者;

　　4. 己知的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或筛选时 CT 或 MRI 检查发现脑或者软脑膜的疾病，入选标准 8 的情况除外;

　　5. 有临床症状，需要临床干预的腹水;

　　6. 首次用药前一年内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作)、深静脉血栓及肺栓塞等;

　　7. 凝血功能异常，具有出血倾向者;应用抗凝剂或维生素 K 拮抗剂如华法林、肝素或其类似物治疗的患者;在凝血酶原时间国际标准化比值(INR)≤ 1.5 的前提下，允许以预防目的使用小剂量华法林(1 mg 口服，每日一次)或小剂量阿司匹林(每日用量不超过 100 mg);

　　8. 已怀孕或哺乳期的女性或准备生育的女性/男性。另，

　　　　对于女性受试者：应为手术绝育、绝经后的患者，或同意在研究治疗期间和末次研究用药后 90 天内采用一种经医学认可的避孕措施(如宫内节育器[IUD]，避孕药或避孕套);在研究入组前的 7 天内血清或尿妊娠试验必须为阴性，且必须为非哺乳期。

　　　　男性受试者：应为手术绝育，或同意在研究治疗期间和末次研究用药后 90 天内采用一种经医学认可的避孕措施的患者;

　　9. 既往存在甲状腺功能异常，即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍不能维持在正常范围内;

　　10. 既往 4 周内进行过大型手术且未完全恢复;

　　11. 研究治疗开始前 2 周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗;

　　12. 既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到 CTCAE 4.03 版 0 或者 1 级水平(脱发除外);

　　13. 既往 4 周内使用过其它临床试验药物;

　　14. 已知对 JMT101 的某些成分或类似药物有超敏反应或迟发型过敏反应;

　　15. 具有临床意义的活动性感染，包括结核、梅毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等;

　　16. 已知有显著临床意义的肝病病史，包括需要抗病毒治疗的病毒性肝炎(HBV/HCV 等)或肝硬化;

　　17. 未控制的系统性疾病，包括糖尿病(>2 级，NCI-CTCAE 4.03)、高血压(收缩压 > 150 mmHg，舒张压 > 90 mmHg)、肺纤维化，急性肺部疾病，间质性肺病等;

　　18. 研究治疗开始前 1 周内接受过中草药的抗肿瘤治疗;

　　19. 入选前 6 个月内急性心肌梗死、不稳定心绞痛、中风、或短暂性缺血性发作等疾病史;美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为2级以上(含 2 级)的充血性心力衰竭且 LVEF<50%;

　　20. 酒精或药物滥用或依赖史;

　　21. 研究期间每天抽烟≥10 支;

　　22. 估计患者参加本临床研究的依从性不足;

　　23. 首次使用研究药物前 5 年内已诊断为第二原发恶性肿瘤;经有效治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经有效切除的原位宫颈癌和/或乳腺癌除外;

　　24. 任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况;

　　25. 针对扩大入组阶段队列 C 和队列 D，已知携带 BRAF 突变的患者。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：沈琳

　　学位：医学博士

　　职称：教授

　　单位名称：北京大学肿瘤医院

　　2、各参加机构信息