ICP192临床试验,ICP-192片治疗晚期实体瘤的 I/IIa 期临床试验

　　1、试验目的

　　主要目的：

　　　　1. 评价不同剂量的 ICP-192 治疗晚期实体瘤的安全性和耐受性;

　　　　2.确定剂量限制性毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)和 II 期临床试验推荐剂量(RP2D).

　　次要目的：

　　　　1. 初步获得 ICP-192 治疗晚期实体瘤的药代动力学数据;

　　　　2. 评价食物对口服 ICP-192 药代动力学的影响;

　　　　3. 初步探索治疗实体瘤的有效性。

　　探索性目的：

　　　　 1. 探索性分析肿瘤标注物和疗效的关系。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至 75 岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.经组织病理学证实的不可切除或者转移的晚期恶性实体瘤，已知的治疗方式无效或复发的; 标准治疗下仍发生进展、 不耐受标准治疗或不存在标准治疗的受试者(剂量递增阶段);

　　2.组织或细胞病理学证实的不可切除、 复发或转移性(AJCC 2017年第 8 版 TNM 分期 IV 期) 胆道恶性肿瘤， 一线化疗失败或不能耐受((定义为 2 次减量仍不能耐受) 一线化疗， 新辅助/辅助化疗后 6 个月内进展/复发可以入选(剂量扩展阶段);

　　3.已有检测报告证明存在 FGFR2 易位/融合或中心实验室检测到存在 FGFR2 易位/融合(剂量扩展阶段) ;

　　4.年龄≥18 周岁且≤75 周岁;

　　5.根据 RECIST1.1 标准至少有一个可评价病灶：

　　6.ECOG 体力评分为 0-1 分(剂量递增阶段)， ECOG 体力评分为 0-2 分(剂量扩展阶段);

　　7.预计生存期 3 个月以上;

　　8.器官功能水平必须符合下列要求(以临床试验中心正常值上限为准)：

　　　　a) 骨髓： 中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5*109/L(1500/mm3)， 血小板≥75*109/L，血红蛋白≥9g/dL;

　　　　b) 凝血功能： 凝血酶原时间国际标准化比值且部分凝血活酶时间<1.5倍正常值上限;

　　　　c) 肝脏： 血清胆红素≤1.5 倍正常值上限(肿瘤累及肝脏时≤2.5 倍正常值上限)，天冬氨酸转氨酶(AST) 和丙氨酸转氨酶(ALT)≤3 倍正常值上限(如果有肝转移时允许AST、ALT≤5 倍正常值上限);d) 血清肌酐≤1.5 倍正常值上限，或肌酐清除率≥70mL/min (根据 Cockroft-Gult 公式计算)。

　　9.自愿入组并签署知情同意书， 遵循试验治疗方案和访视计划

　　排除标准

　　1.既往接受过 FGFR 小分子抑制剂或抗体药物治疗;

　　2. 在首次服用试验药物前 2 周内接受过口服氟尿嘧啶类化疗，前4周内接受过系统或局部抗癌治疗包括化疗(口服氟尿嘧啶类化疗除外)、放疗、激素、靶向药物或生物免疫治疗;

　　3. 在首次服用试验药物前 6 周内进行过大外科手术(开胸、开腹手术等)或 2 周内进行过小外科手术(浅表皮肤、淋巴结切除、疝气修补术等);以诊断为目的的检查不认为是外科手术;插入血管通路装置将豁免于此排除标准之外;

　　4. 首次服用试验药物前 2 周内受试者的磷酸盐水平在干预治疗下持续大于 ULN;

　　5. 临床上明显的胃肠道功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收的受试者(如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等);

　　6. 已知的中枢神经系统转移;

　　7. 无法控制的或重要的心血管疾病，包括首次给药前 6 个月出现纽约心脏病协会(NYHA)II 级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常、左心射血分数(LVEF)<50%;原发性心肌病、有临床意义的 QTc 间期延长病史，或筛选期 QTc 间期女性>470ms、男性>450ms;

　　8. 首次服用试验药物前 6 个月内有活动性出血病史，2 个月内有门脉高压征象导致胃底食道静脉出血，或者研究者认为有明确的出血倾向(如有出血危险的食道静脉曲张、局部活动性溃疡病灶等);

　　9. 根据研究者判断，存在严重或不能控制的全身性疾病(如不稳定或不能代偿的呼吸、肝或肾脏疾病)的证据;或任何不稳定的系统性疾病(包括活动的临床严重感染、难以控制的高血压、肝肾或代谢性疾病);

　　10. 存在间质性肺病、肺栓塞、深静脉栓塞病史;

　　11. 在服用研究药物之前 6 个月内有脑卒中或颅内出血病史;

　　12. 有器官移植史或异基因造血干细胞移植病史;

　　13. 可能增加眼部毒性的任何角膜或视网膜异常，包括但不限于：

　　　　a.目前患有中心性浆液性视网膜病变(CSR)或视网膜静脉闭塞(RVO)疾病或有相关病史;

　　　　b.活动性湿性、老年性黄斑变性(AMD);

　　　　c.伴有黄斑水肿的糖尿病性视网膜病;

　　　　d.无法控制的青光眼;

　　　　e.角膜病变，如角膜炎、角膜结膜炎、角膜病变、角膜磨损、发炎或溃疡。

　　14. 乙型肝炎病毒负荷(PCR 法检测 HBV DNA>ULN)、活动性丙型肝炎、HIV 感染;

　　15. 归因于任何先前治疗的毒性尚未恢复，仍有 1 级以上毒性反应(不包括脱发、可以控制的恶心、呕吐);

　　16. 妊娠或哺乳期女性、不愿或不能在本试验的整个治疗期间及研究药物末次给药后 12 周内避孕的育龄妇女及有生育能力的男性;

　　17. 研究者认为其他不适合参加本研究的情况。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：李进

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师;教授

　　单位名称：上海市东方医院

　　2、各参加机构信息