ICP-192临床试验,一项评价ICP-192片治疗膀胱尿路上皮癌的临床试验

　　1、试验目的

　　主要目的：评价 ICP-192 在 FGFR 2 或 3 基因异常的不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌受试者中的ORR。

　　次要目的：评价 ICP-192 在 FGFR 2 或 3 基因异常的不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌受试者中的 PFS、DOR、DCR、OS、安全性和耐受性;评价 ICP-192 的 PK 和 PD 特征;分析 FGFR 2 或 3 基因异常与疗效的关系

　　探索性目的：探索 ICP-192 的 PK 与 PD 的关系，以及 PK、PD 与临床疗效的相关性

　　2、试验设计

　　试验分类:安全性和有效性

　　试验分期:II 期

　　设计类型:单臂试验

　　随机化:非随机化

　　盲法:开放

　　试验范围:国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄:18 岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

　　性别:男+女

　　健康受试者:无

　　入选标准

　　1.自愿入组并签署知情同意书

　　2.年龄≥18 周岁，性别不限

　　3.ECOG 体力评分为 0-1 分

　　4.预计生存期 3 个月以上

　　5.经组织病理学证实的不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌，可以接受少量成分(<50%)伴腺样分化或鳞状分化，或转化为更具侵袭性的亚型，如肉瘤样或微乳头尿路上皮癌。

　　6.既往一线化疗失败的不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌或化疗不耐受的受试者。新辅助化疗或辅助化疗在末次给药后 6 个月内复发或进展的受试者，是可以接受的。这些受试者被认为是化疗难治性受试者。或不适合含顺铂方案治疗的不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌受试者，例如：因为肾功能损伤或≥CTCAE V5.0的2级外周神经病变，肾功能损伤定义为肌酐清除率<60 mL/min。这些受试者被认为是化疗未治受试者。

　　7.根据 RECIST1.1 标准，筛选期至少有一个可测量病灶作为靶病灶

　　8.经中心试验室检测，必须至少具有以下一种基因异常：FGFR3基因突变：R248C、S249C、G370C、Y373C，或;基因易位/融合：FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1。

　　9.器官功能水平必须符合下列要求(以当地临床试验中心正常值为准)：

　　　　骨髓(检测前 2 周内未输血、给予细胞因子和/或促红细胞生成药物治疗)：中性粒细胞计数绝对值(ANC)≥1.5′109/L(1500/mm3)，血小板≥75′109/L，血红蛋白≥85 g/L;

　　　　肝脏：血清胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)，天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2×ULN(如果有肝转移时允许 AST，ALT<3×ULN)，白蛋白≥20 g/L，

　　　　肾功能：血肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥60 mL/min。

　　　　电解质：血镁在正常值范围的 0.85-1.25倍;血钠≥130 mEq/L;血钾在正常值范围。

　　排除标准

　　1.既往接受过选择性 FGFR 抑制剂【例如：Erdafitinib、ARQ-087(Derazantinib)、AZD4547、BAY 1163877(Rogaratinib)、BGJ398 (Infigratinib)、Debio 1347、HMPL-453、EOC317 等】或 FGFR 抗体治疗。

　　2. 在首次服用研究药物前 2 周内接受过化疗、靶向治疗、根治性放疗、免疫治疗或其他临床研究药物治疗，首次服用研究药物前6周内接受过亚硝基脲类和丝裂霉素 C 治疗;允许对非靶病灶进行局部姑息性放疗以及目前正在使用双膦酸盐(唑来膦酸)和地诺单抗。

　　3. 在首次研究药物给药前 14 天内，受试者血磷水平>ULN(可以复测 3 次，要求末次血磷水平≤ULN)，无论是否给予干预治疗。

　　4. 已知有影像学证据的中枢神经系统转移。

　　5. 既往抗肿瘤治疗的可逆性毒性尚未恢复，首次研究药物给药时处于 CTCAE V5.0 ≥2 级(不包括脱发、可以控制的恶心、呕吐、1 级外周神经病变)。

　　6. 目前患有无法控制的心血管疾病或有既往病史，例如：持续性室性心律失常、心室颤动、尖端扭转型室速、心脏骤停、Mobitz II度或 III 度心脏传导阻滞;已知存在扩张型、肥厚型或限制性心肌病、需要药物治疗的心绞痛等;筛选期左心室射血分数(LVEF)<50%;QTc 间期>480 msec(Fridaericia)，首次测量>480 msec时，复测 2 次，取 3 次测量的平均值。

　　7. 根据研究者判断，任何不稳定或不能控制的系统性疾病，例如：需要静脉治疗的活动性感染、难以控制的高血压(收缩压≥150mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg)和糖尿病(HbA1c>8%)。

　　8. 研究药物首次给药前 6 个月内有活动性出血病史、或研究药物首次给药前 2 个月内有门脉高压征象导致胃底食道静脉出血、或者研究者判断有明确的出血倾向(如有出血危险的食道静脉曲张、局部活动性溃疡病灶等)、深静脉栓塞病史。

　　9. 伤口愈合能力受损，定义为皮肤/褥疮性溃疡、慢性腿部溃疡、已知的活动性胃溃疡或伤口不愈合。

　　10. 在研究药物首次给药前 4 周内进行过大外科手术(开胸、开腹手术等)，或研究药物首次给药前 2 周内进行过小外科手术(浅表皮肤、淋巴结切除、疝气修补术等)，可以接受以诊断为目的的检查、插入血管通路装置。

　　11. 可能增加眼部毒性风险的任何角膜或视网膜异常，包括但不限于：目前患有中心性浆液性视网膜病变(CSR)或视网膜静脉闭塞(RVO)疾病或有相关病史;活动性、湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD);糖尿病性视网膜病变伴黄斑水肿;无法控制的青光眼;角膜病变，如角膜炎、角膜结膜炎、角膜病变、角膜磨损、角膜炎或溃疡。

　　12. 临床上明显的胃肠道功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收的受试者(如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等)。

　　13. 有间质性肺病病史。

　　14. 活动期 HBV 感染(HBs-Ag 或 HBc-Ab 阳性时检测 HBV-DNA，HBV-DNA>ULN排除)、活动期HCV感染(HCV-Ab阳性时检测HCV-RNA，HCV-RNA>ULN 排除)、HIV 感染。

　　15. 有器官移植史或异基因造血干细胞移植病史。

　　16. 女性受试者处于妊娠期(如：血或尿妊娠试验阳性)或哺乳期，计划在研究药物末次给药后 6 个月内妊娠;男性受试者计划在研究期间或研究药物末次给药后 6 个月内生育。

　　17. 已知对研究药物或其辅料过敏或不能耐受。

　　18. 研究者认为其他不适合参加本研究的情况。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：郭军

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师，教授

　　单位名称：北京肿瘤医院

　　2、各参加机构信息