肺癌的免疫治疗,肺癌的免疫疗法,肺癌免疫治疗药物有哪些

　　作为全世界最常见的癌症，肺癌每年影响约210万人，估计造成170万人死亡，是导致男性和女性癌症相关死亡的主要原因。幸运的是，在过去的六年中，免疫疗法已经成为肺癌研究最热门的领域之一，不断刷新晚期患者的生存时间，真正可能使肺癌变为慢性病。

　　近两年，肺癌的免疫治疗领域取得了众多的突破性进展，包括免疫检查点抑制剂，肺癌疫苗以及过继性细胞疗法，这三把“大斧”让晚期患者有了更多效果更好，副作用更小的治疗选择。

　　肺癌免疫治疗的第一把"斧"-PD-1/L1

　　近两年，免疫检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，已经改变了NSCLC的治疗前景。目前获批用于肺癌的四大PD-1/L1Pembrolizumab(帕博丽珠单抗)，nivolumab(纳武利尤单抗)，atezolizumab(阿特朱单抗)，durvalumab(得瓦鲁单抗)，将晚期肺癌不到5%的五年生存率翻倍，让不少患者乃至医生为之振奋，也让免疫疗法逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“主流”药物。

　　1、O药(opdivo)-五年生存率达到16%

　　1.已接受铂类化疗病情进展的晚期转移性鳞状非小细胞肺癌患者;

　　2.已接受铂类化疗病情进展的晚期转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。

　　另外一项重磅的临床数据显示：对于多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体治疗的5年生存率达16%。相较于以往的晚期患者5年生存率平均只有5%，提高了3倍。其中鳞癌和非鳞癌的总生存率相似。其中4名患者还因不良反应停止用药，但是这4名患者停药后，什么药都没用，仍然维持控制超过5年。

　　值得一提的是，2018年6月，Opdivo在中国正式上市，成为中国大陆首个，也是目前唯一获批上市的非小细胞肺癌免疫治疗新药!开启肿瘤治疗新时代!

　　2、I药(Durvalumab)-40%五年没有疾病进展

　　三期非小细胞肺癌每年约占新肺癌诊断的20%，这些患者是可能治愈的，但不幸的是，目前的治疗方法使大多数患者会进展为晚期疾病。

　　Imfinzi是近二十年首款获批用于降低III期不可切除NSCLC疾病进展风险的疗法，也是唯一获批治疗该人群的免疫检查点抑制剂，标志着免疫治疗从晚期肺癌患者向更早期患者迈进。

　　在一项临床试验中，该药物的患者平均约两年没有疾病恶化，而未服用药物的患者则为六个月。临床数据显示，使用德瓦鲁单抗durvalumab的人中有27%到40%五年没有疾病进展，在某些情况下，这种药物可能会“治愈”癌症。

　　3、五年生存率翻六倍,K药带来长生存奇迹

　　经过5年随访，晚期肺癌患者使用PD-1抗体Keytruda治疗，15.5-23.2%的患者依然健在，达到临床“治愈”。

　　临床试验代号为-Keynote 001实验结果显示：针对初治患者，使用Keytruda作为一线药物，总的五年生存率平均为23.2%，其中：PD-L1 1%~49%(52名患者)的5年生存率为15.7%;PD-L1 ≥50%(27名)的患者五年总生存率高达29.6%。

　　针对经治患者，使用Keytruda作为二线及后线药物，平均五年总生存率为15.5%。其中：PD-L1 <1%(90名)的5年生存率为3.5%。PD-L1 1%~49%(168名)的患者中，5年OS率为12.6%，PD-L1≥50%(138名)的患者五年生存率高达25.0%。

　　也就是说，对晚期肺癌患者来说，使用Keytruda作为一线或者后线药物，能使23.2%和15.5%的患者活过5年，尤其是对于PD-L1表达大于50%的患者，五年生存率更是达到惊人的29.6%和25%，而使用传统治疗手段，四期肺癌患者的5年生存率平均只有5%，翻了将近5~6倍!

　　4、阿特珠单抗加入晚期非小细胞肺癌一线治疗

　　美国FDA批准了Tecentriq(阿特珠单抗，atezolizumab)与化疗(Abraxane[紫杉醇蛋白结合物; nab-紫杉醇]和卡铂)组合作为转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，患者无EGFR或ALK突变。

　　研究显示，与单纯化疗相比，Tecentriq联合化疗可以显著延长患者的生存期(总生存期中位数为18.6个月，对照组13.9个月)。

　　PD-1/L1不断刷新晚期NSCLC患者的生存时间，真正可能使NSCLC变为慢性病。但目前免疫治疗还有很多问题需要解决，比如探寻更佳、更多的生物标志物指导精准选择人群;免疫治疗合理的持续时间;联合治疗方式的选择、顺序的选择、剂量的选择等等。

　　肺癌免疫治疗的第二把"斧"-癌症疫苗

　　如果有一种癌症疫苗能够成功触发强烈的免疫应答并且在适合的人群中使用，就可以显著改善肺癌存活，但癌症疫苗的研发一直是医学研究领域激烈探索的热点，目前已经取得积极研究数据并有望上市的疫苗有以下几款：

　　1、新型肺癌疫苗TedopiⅢ期试验数据公布,竟能破解PD-1耐药

　　2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验(代号为Atalante 1)取得了阳性结果，入组的所有患者在免疫检查点抑制剂(PD-1)耐药或失败后，二线或三线使用Tedopi疫苗，一年的总生存率达到46%，远超预设的25%!

　　一位54岁的晚期肺癌患者在经过5次的新型肺癌疫苗注射后，肿瘤就迅速萎缩(从39毫米降至23毫米)，截止报道时，生存期已经超过20.6个月，目前仍在随访中。

　　2、Cimavax-EGF疫苗联合O药延长生存期至13.7个月

　　CIMAvax-EGF是一种比较古老的肺癌治疗性疫苗，先前的III期临床研究结果显示晚期NSCLC一线化疗结束后以古巴疫苗维持治疗，中位OS为12.43个月，优于化疗的9.43个月。

　　2020ASCO会议上报道了这款疫苗联合O药治疗NSCLC的I期研究结果。该研究纳入13例患者，大部分患者PD-L1表达为0。结果显示，古巴EGF疫苗联合O药之后患者可以更快达到足够的抗EGF效果，4剂古巴EGF疫苗联合O药后100%的患者抗EGF抗体滴度> 1：4000，而在以前的研究中单独使用古巴EGF疫苗时为56%。这意味着，即使PD-L1为阴性，疫苗联合免疫检查点抑制剂也能起效。

　　13例患者的中位OS为13.7个月，优于Checkmate 057研究中O药单药治疗PD-L1<10%患者的9.9个月。而完成4剂古巴EGF疫苗注射的10例患者中，中位OS达到18.5个月。

　　此外，EGFR/ALK/KRAS阴性的9例患者中位OS达22.4个月，而EGFR/ALK/STK11阴性KRAS阳性的3例患者中位OS为12.3个月。这似乎与Checkmate 057研究相反，联合治疗时KRAS阴性患者总生存期获益更大。

　　3、NEO-PV-01个体化新抗原疫苗初现曙光

　　这是 一种个体化新抗原疫苗，是根据每个患者的独特突变定制设计和制造的。 其设计包括多达20种新抗原靶向肽，旨在产生抗肿瘤免疫应答，指导T细胞靶向患者肿瘤中的特定癌症新抗原。

　　NEO-PV-01个体化癌症疫苗与OPDIVO®(nivolumab)联合用于晚期或转移性黑色素瘤，吸烟相关非小细胞肺癌(NSCLC)和膀胱癌患者，可显著延长患者的无进展生存期。

　　在包括16名黑色素瘤成人，11名非小细胞肺癌患者和7名膀胱癌患者的一期安全性研究中，患者先每2周接受nivolumab治疗12周(同时制备个性化疫苗)。然后，在接下来的12周内，以五次启动剂量皮下注射制备完成的个体化NEO-PV-01疫苗。

　　结果显示：

　　在16名黑色素瘤患者中，有11名(68.6%)具有部分反应(接种前8例，接种后3例)或疾病稳定。其中一名(6.3%)接种后完全缓解。反应持续时间至少为39.7周。在11例NSCLC患者中，有5例(45.5%)有部分反应。仍有七个(63.6%)仍在研究中并继续治疗，并且反应持续时间至少为30.6周。

　　大多数黑色素瘤患者和一半的肺癌患者在接种疫苗后肿瘤进一步缩小，并且一些患者转为应答者。

　　4、总缓解率大幅提升!DCVAC/LuCa疫苗进军晚期非小细胞肺癌一线治疗

　　DCVAC/LuCa是由SOTIO研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力，并经过体外扩增后回输入患者体内进行治疗。

　　在一项冲击一线治疗方案的研究中，研究者选取了来自12个研究中心的112例患者。

　　结果显示：

　　mOS(中位总生存期)：接受DCVAC/LuCa联合化疗治疗的患者为15.5个月，仅接受化疗的患者为11.8个月;

　　mPFS(中位无进展生存期)：接受DCVAC/LuCa联合化疗治疗的患者为6.74个月，仅接受化疗的患者为5.63个月。

　　ORR(客观缓解率)：接受DCVAC/LuCa联合化疗治疗的患者整体缓解率为45%，仅接受化疗的患者为34%。

　　整体来说，DCVAC/LuCa将IV期非小细胞肺癌患者的死亡风险降低了足有46%!这一研究结果为树突状细胞疫苗治疗非小细胞肺癌的疗效提供了证据。研究者认为，在一线标准化疗方案的基础上联合DCVAC/LuCa治疗，疗效确切。

　　肺癌免疫治疗的第三把"斧"-过继性细胞治疗

　　过继性免疫细胞疗法并不直接用外力攻击癌细胞，但它通过培养和处理患者体内的免疫细胞来攻击和处理癌细胞与传统疗法有很大的不同。这种疗法最大的优势在于它们也可以与三种主要治疗方法相结合，增强三种主要治疗的效果，从而在一定程度上提高癌症患者的生存率。

　　1、PD-1耐药后怎么办?新型TILs疗法再为生命续航

　　2020年AACR会议上，一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心(H. Lee Moffitt )开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床结果公布：

　　在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。

　　尽管这项研究规模很小，但还是令肿瘤学家们感到振奋，因为这些患者都是临床上已经接受过PD-1(Opdivo)治疗后病情进展的晚期患者，这些患者可以说是山重水复疑无路，最为难治的患者群体了。

　　当从这些患者体内的肿瘤病灶中提取出抗癌能力超强的TILs细胞，并在体外扩增培养成数十亿有着精准杀伤能力的免疫大军，回输到体内作战时，大部分患者在首次TIL治疗后进行 CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。

　　这项试验共有32名患者参加，最终有16名患者接受TILS治疗，其中12名患者可以评估。在平均随访1.4年时，3名患者病情缓解，其中两名完全患者，并且已超过一年。另一名患者的缓解即将得到确认。

　　大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!

　　因此，在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航!

　　2、客观缓解率翻倍!NK联合PD-1成为狙击非小细胞肺癌的王炸组合

　　除了T细胞外，人类自然杀伤NK细胞也会表达PD-1，并且也具有延长晚期NSCLC患者生存的潜力，那么，将PD-1和NK联合起来会不会组成抗癌的王炸呢?

　　近日，这个设想由国内的研究团队率先实锤，并发表在国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。

　　这项研究由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队带领开展，目的是评估派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中是否安全有效。

　　研究最终招募109例PD-L1高表达非小细胞肺癌患者，随机分为A组(55例)、B组(54例)。参加这项随机试验的大多数患者是现吸烟者或既往有吸烟史者，患有非鳞状组织学肿瘤，并且以前接受过一线系统治疗。

　　结果显示：这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。

　　客观缓解率翻倍：试验则的ORR为36.5%，明显优于对照组的18.5%。

　　NK细胞数量增加：NK细胞从占总细胞群的8.76%±4.06%增长到20.67%±5.31%，翻了将近三倍。

　　肿瘤标记物显著降低：实验组血液循环肿瘤细胞(CTC)明显减少(图D) 。CTC的减少反映了NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移。

　　总生存期显著延长：实验组平均总生存(OS)为15.5个月比对照组患者更长。

　　三大免疫疗法,打开晚期肺癌长生存大门

　　各类免疫疗法正在不断刷新晚期肺癌的治疗范式和生存时间，除了上面总结的各类免疫治疗进展，国际上还有众多正在进行的针对晚期肺癌患者的免疫疗法，比如：

　　通过CRI /路德维希癌症抗原发现协作组织开发的针对NY-ESO-1抗原的疫苗，可导致肺癌患者产生反应;

　　由CRI Clinical Accelerator资助的一项临床研究，使用血液测试pembrolizumab治疗的NSCLC患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)可以更好地了解患者的反应和治疗方案;

　　随着越来越多的研究进展，相信医学将会带来肺癌治疗史上一次又一次的变革，让更多的病友迈进五年长生存大门。

　　参考资料：

　　https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/cancer-types/lung-cancer

　　https://www.keytrudahcp.com/nsclc/first-line-combination-therapy/#efficacy